成纤维细胞生长因子 21 通过抑制铁死亡减轻铁过载引起的肝损伤和纤维化

铁死亡在多种疾病中起作用，例如铁超载引起的肝脏疾病。对铁死亡的治疗已成为一种潜在的治疗相关疾病的策略。许多抗氧化剂已被证实可以控制铁死亡，但调控铁死亡的细胞自主机制仍不清楚。在本研究中，作者发现铁超载通过过度诱导 HO-1 表达促进肝细胞铁死亡，这有助于肝损伤和纤维化的进展，并伴随着体外和体内 FGF21 蛋白水平的上调。

有趣的是，重组FGF21和FGF21过表达都能通过抑制铁衰落显著保护铁超载诱导的肝细胞线粒体损伤、肝损伤和纤维化。相反，FGF21的缺失加重了铁超载诱导的铁死亡。值得注意的是，fgf21诱导的HO-1抑制(通过促进HO-1泛素化和降解)和NRF2激活为这一现象提供了机制解释。综上所述，作者确定FGF21是一种新的铁死亡抑制因子。因此，FGF21活化可能为铁超载诱导的铁沉积相关疾病的潜在治疗提供一种有效的策略。

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.redox.2021.102131

铁是几乎所有活的细胞和有机体所必需的矿物质元素。它参与了许多细胞过程，包括DNA合成、线粒体呼吸和进化过程中的氧气运输。在健康人体内，铁的含量由复杂的系统精细地控制，平衡铁的吸收、调节、利用和排泄。缺铁会导致贫血和生长停滞，而铁超载是有毒的，因为它的氧化还原反应会促进氧化应激。遗传性血色病(HH)是白种人中最常见的遗传性铁超载疾病;大约每200到250个人中就有一个。HH 的发病机制涉及不受控制的铁吸收和非转铁蛋白结合铁 (NTBI) 积累的氧化还原活性和毒性过程，尤其是在肝脏中。

铁超载通过芬顿反应诱导活性氧(ROS)，导致氧化损伤和细胞死亡，最终导致肝纤维化、肝硬化甚至肝癌。如果不及时治疗，HH还会导致多器官损伤和衰竭。HH 的标准治疗是终生治疗性放血； 然而，它不能逆转肝硬化和肝细胞癌。 另一个缺点是一些患者对这种治疗不耐受。 因此，寻找参与铁相关病理过程的新治疗靶点对于治疗 HH 至关重要。

铁死亡是一种受调节的细胞死亡形式，其特征是脂质过氧化物酶的铁依赖性积累达到致死水平。新发现的证据表明，铁死亡与许多生物过程密切相关。铁依赖性死亡需要发生三个关键过程：（1）通过芬顿催化引起氧化应激的游离铁的积累； (2) 抗氧化剂谷胱甘肽的消耗，导致氧化应激 (3) 脂质氧化损伤的积累，导致细胞膜变性。每个过程必须同时发生，才能发生铁依赖性死亡。实验证据表明，上述任何一个过程的破坏都可以防止铁死亡。

许多基因已经被发现调节铁死亡或作为铁死亡的标记。谷胱甘肽过氧化物酶 4 (Gpx4) 、铁死亡抑制蛋白 1 (Fsp1) 、溶质载体家族 7 成员 11 (Slc7a11) 和核因子红细胞 2 相关因子 2 (Nrf2) 通过限制ROS的产生和减少细胞铁摄取，作为铁下垂的负调控因子。迄今为止，铁死亡与多种病理性细胞死亡过程有关，包括组织损伤、癌细胞死亡和神经退行性疾病。因此，调控铁死亡已成为一种强有力的治疗策略。此外，新型铁死亡调节因子的鉴定对于更好地了解铁死亡和开发铁死亡相关疾病的治疗方法至关重要。

成纤维细胞生长因子21 (Fibroblast growth factor 21, FGF21)是FGF家族的内分泌成员，在糖和脂代谢中发挥重要作用，以维持能量平衡。FGF21 在肝脏中大量表达，肝脏是 80% 以上FGF21 循环的来源。最近的研究发现，细胞内的应激源可以诱导FGF21的表达。许多慢性疾病与细胞内氧化应激增加有关，FGF21被认为是一种新的人类氧化应激调节剂。尽管FGF21对氧化应激反应的机制尚不清楚，但FGF21被认为是一种重要的应激反应激素。然而，FGF21在调节ROS产生和铁死亡中的作用尚不清楚。

FGF21减轻铁超载引起的肝损伤和纤维化的机制模型。

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.redox.2021.102131

总的来说，本研究表明组成型 HO-1 激活是铁过载诱导的肝细胞铁死亡的新介质，FGF21 可以通过刺激 HO-1 泛素化和随后的降解来保护肝细胞免于发生铁过载诱导的铁死亡。这些发现表明，FGF21 HO-1途径可靶向治疗铁超载诱导的铁中毒相关疾病，特别是HH。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Aimin Wu et al. Fibroblast growth factor 21 attenuates iron overload-induced liver injuryand fibrosis by inhibiting ferroptosis. Redox Biol 2021 Oct;46:102131. doi: 10.1016/j.redox.2021.102131. Epub 2021 Sep 11.