癌症耐药研究新进展！

本文中，小编整理了多篇研究报告，共同解读科学家们在癌症耐药研究领域取得的新成果！分享给大家！

图片来源：Nephron/Wikipedia

【1】PNAS：极度活跃的FOXA1信号或能重编程内分泌耐药的乳腺癌使其更具侵袭性

doi：10.1073/pnas.1911584116

近日，一项刊登在国际杂志Proceedings of the National Academy of Sciences上的研究报告中，来自贝勒医学院的科学家们通过研究发现了一种新型机制，其或能帮助解释内分泌耐药性乳腺癌获得转移特性的机制，相关研究结果或有望帮助科学家们开发出新型乳腺癌疗法。

研究者指出，极度活跃的FOXA1信号或能诱发全基因组重编程，并导致癌细胞对疗法耐药性的增强及转移行为的增加，此前研究人员在对内分泌耐药性的转移性乳腺癌中发现了极度活跃的FOXA1信号。研究者发现，HIF-2a或能作为FOXA1指导的重编程作用的关键介导子，而HIF-2a抑制剂（目前在临床中用来治疗晚期肾细胞癌和复发性胶质母细胞瘤）则能够选择性地降低癌细胞的转移及表达高度FOXA1活性的内分泌耐药乳腺癌细胞的侵袭。

【2】Nat Med：液体和组织活检检测胃肠道肿瘤的获得性耐药和肿瘤异质性

doi：10.1038/s41591-019-0561-9

在癌症治疗过程中，肿瘤异质性可以驱动多个肿瘤亚克隆的进化，这些亚克隆在不同的患者中具有独特的耐药机制。以往的病例报告和小病例系列研究表明，液体活检(特别是无细胞DNA，cfDNA)可以更好地揭示性耐药的异质性。然而，到目前为止尚无研究直接在靶向治疗进展后的大规模前瞻性患者群体中比较cfDNA与标准的单病灶肿瘤活检的效果。

近日来自哈佛医学院、麻省总医院的Ryan B. Corcoran 与麻省理工学院和哈佛大学broad研究所的Gad Getz等人合作，在42个分子检测定义为胃肠道癌症且对靶向治疗获得性耐药的患者体内进行了前瞻性研究，直接比较了进展后cfDNA与肿瘤活检的效果，结果显示cfDNA可以更准确地确定78%的液体活检未检测出变化的患者体内的临床相关的阻耐药性变化和多重耐药机制。

【3】Mol Cancer Res：克服胰腺癌耐药，新药组合让癌症之王低头认输

doi：10.1158/1541-7786.MCR-19-0589

胰腺癌是最致命的癌症之一，一旦疾病扩散，患者平均存活不到一年，目前迫切需要评估更多的治疗靶点。化疗药物abemaciclib治疗乳腺癌是有效的，但对这种药物靶向治疗胰腺癌的临床前评价很少。Sidney Kimmel癌症中心-Jefferson Health  (SKCC)的一项新研究提供了支持abemaciclib用于胰腺癌的证据，并提出了新的目标，可以提高该药物的疗效，并打破该疾病中常见的耐药性问题，这项研究近日发表在Molecular Cancer Research杂志上。

研究者表示，我们不知道abemaciclib如何针对胰腺癌发挥作用，也不知道如何通过与其他药物联合使用来提高它的疗效；为了研究这种药物的作用机理，研究人员评估了abemaciclib在胰腺导管腺癌细胞系中的作用。他们发现这种药物会导致细胞死亡并阻止细胞生长。与对照组相比，接受药物治疗的小鼠肿瘤生长速度有所下降。Abemaciclib的靶标是调节细胞分裂的酶。然而，这些酶只有在与另一组酶结合时才能起作用。

【4】Nature：乳腺癌耐药，可能与富含亮氨酸的饮食有关！

doi：10.1038/s41586-019-1126-2

大约八分之一的美国女性一生中会患上乳腺癌。绝大多数乳腺癌都依靠雌激素生长。雌激素受体阳性(Estrogen-receptor positive，ER+)乳腺癌经常使用药物他莫西芬治疗，这种药物可以阻断激素对肿瘤的作用。然而，许多肿瘤最终对他莫西芬产生耐药性，从而导致癌症复发或转移。

现在，贝斯以色列女执事医疗中心(Beth Israel Deaconess Medical Center，BIDMC)癌症中心的一组研究人员发现，在ER+乳腺癌中，亮氨酸的水平与他莫昔芬耐药性的发展之间存在一种意想不到的关系。在Senthil K. Muthuswamy博士的带领下，研究人员进一步确定了一种可以将亮氨酸导入细胞并调节ER+乳腺癌细胞对他莫昔芬的敏感性的关键蛋白，相关研究结果于近日发表在《Nature》上。该研究揭示了一种克服ER+乳腺癌患者内分泌药物耐药性的潜在新策略。

【5】iScience：揭示与p53相关的癌症化疗耐受机制

doi：10.1016/j.isci.2020.100820

在全球，有超过一半以上的癌症病例都与p53基因突变有关，其所产生的蛋白能够保护DNA免于诱发癌症的改变，当该蛋白变形时，其不仅会失去保护能力，还会产生新的功能，其就会扮演“叛徒”的角色， 通过形成可能对化疗产生耐受的蛋白簇，从而促进肿瘤的扩散，目前研究人员并不清楚这种情况发生的机制，以及其是如何产生耐药性的。

近日，一项刊登在国际杂志iScience上的研究报告中，来自巴西国家结构生物学和生物成像科学技术研究所的科学家们通过研究在胶质母细胞瘤所衍生的化疗耐受性细胞中鉴别出了大量“叛徒”蛋白，同时研究者揭示了这些蛋白如何发生变形来抵御疗法，其能形成比健康个体机体中更大尺寸的团块，其中一些还具有淀粉样蛋白的特性（当突变诱发团块时），这项研究中，研究人员首次在活细胞的细胞核中观察到了这些变化。

图片来源：Hokkaido University

【6】Oncogene：新型药物组合或能有效抑制黑色素瘤对疗法产生耐受性

新闻阅读：New drug combos may prevent resistance to melanoma treatments

近日，一项刊登在国际杂志Oncogene上的研究报告中，来自密歇根州立大学的科学家们通过研究发现，一种新型药物组合或能有效抑制黑色素瘤对疗法产生耐受性，黑色素瘤是一种致死性的皮肤癌；相关研究结果或能帮助有效治疗大约一半产生药物耐受性的黑色素瘤患者。

研究者发现，在耐药性黑色素瘤中，大约一半都会表现出涉及Rho蛋白的信号通路的激活，研究结果表明，将药物维罗非尼与另外一种干扰Rho信号的化合物相结合就能够使得癌细胞对疗法再度敏感。文章中，研究者识别出了一种临床上获批的药物，和三种能增强耐药性黑色素瘤对维罗非尼反应的研究性化合物，其中一种研究性化合物能够最终供临床所使用。

【7】Neuro-Oncology：鉴别出一种能有效杀灭对化疗耐受的癌细胞的新型化合物

doi：10.1093/neuonc/noz170

近日，一项刊登在国际杂志Neuro-Oncology上的研究报告中，来自北海道大学等机构的科学家们通过研究鉴别出了一种能有效杀灭对化疗耐受的胶质母细胞瘤启动细胞（GICs，glioblastoma-initiating cells)的特殊化合物，相关研究结果或有望帮助开发出能根治难治性肿瘤的低毒性药物。

尽管科学家们长期以来一直在努力开发新型的治疗方法，但大多数接受化疗和放疗的胶质母细胞瘤患者的预后仍然较差，胶质母细胞瘤是一种恶性神经胶质瘤，患者的生存中值大约只有15个月左右，造成患者生存中值较短的原因之一就是目前缺乏消除癌症干细胞或GICs的方法，而这些细胞往往会表现出一定的致瘤特性及对化疗和放疗的耐受性。

【8】Cancer Cell：科学家如何有效解决癌症患者对免疫疗法产生耐受性的问题？

doi：10.1016/j.ccell.2019.08.008

近日，一项刊登在国际杂志Cancer Cell上的研究报告中，来自墨尔本大学等机构的科学家们通过研究在人类癌症和袋獾面部肿瘤发现了一类处于活性状态的互作蛋白，其或能帮助解释为何癌症会躲避机体免疫系统的攻击，相关研究结果有望帮助开发新型药物组合来改善癌症免疫疗法的有效性。

文章中，研究人员分析了为何某些癌细胞会从其表面失去特殊蛋白并促进癌细胞自身躲避宿主免疫系统的攻击；研究者发现，当名为PRC2的蛋白复合体处于过度活性状态时，癌细胞就会失去呈递1类MHC蛋白的能力，1类MHC蛋白的表达对于肿瘤能被宿主机体免疫防御系统识别非常关键，更有意思的是，袋獾面部肿瘤中I类MHC蛋白的缺失或许是相同过程所导致。

【9】Sci Transl Med：科学家有望开发出克服癌细胞对癌症药物耐受性的新型策略

doi：10.1126/scitranslmed.aaw8828

近日，一项刊登在国际杂志Science Translational Medicine上的研究报告中，来自美国国立卫生研究院等机构的科学家们通过研究设计了一种潜在疗法来抵御常见类型的白血病，这对于治疗其它类型的癌症或许具有一定的意义；这种新方法旨在靶向作用癌细胞躲避药物疗效的方式，即癌细胞的适应性耐药（adaptive resistance）。

文章中，研究人员鉴别出了一种特殊的细胞通路，其能促进急性髓性白血病（AML）躲避药物的作用，随后他们设计出了一种化合物来对癌细胞发起双重攻击，在多项实验中，这种化合物能够阻断诱发AML的突变蛋白的功能，与此同时，其还能抑制癌细胞躲避化合物作用效应的能力，相关研究结果有望帮助研究人员开发治疗AML的新型疗法。

【10】Clin Cancer Res：特殊激酶或能调节卵巢癌对基于铂的疗法产生耐受性

doi：10.1158/1078-0432.CCR-18-4145

近日，一篇发表在国际杂志Clinical Cancer Research上的研究报告中，来自乔治华盛顿大学的科学家们通过研究发现，名为胞外调节性激酶（ERK，extracellular regulated kinase）的特殊蛋白或许在卵巢癌对铂疗法产生耐受性的过程中扮演着关键角色，相关研究首次提供了临床证据来证实ERK与低氧诱导性因子（HIF-1α，hypoxia-inducible factor）之间的紧密关联。

基于铂的化疗药物是最强大且使用最为广泛的抗癌药物之一，有高达80%的卵巢癌患者在其治疗过程中都会对基于铂的疗法产生耐受性，有研究表明，HIF-1α是参与卵巢癌对铂疗法产生耐受性的重要机制，HIF-1α是HIF-1的亚单位，而HIF-1是能够调节多个细胞通路的异二聚体转录因子；目前研究人员并不清楚在对铂疗法产生耐受的卵巢癌中调节HIF-1α稳定性的分子机制。（生物谷Bioon.com）

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