Sci Transl Med：科学家有望开发出克服癌细胞对癌症药物耐受性的新型策略

2019年9月11日 讯 /生物谷BIOON/ --近日，一项刊登在国际杂志Science Translational Medicine上的研究报告中，来自美国国立卫生研究院等机构的科学家们通过研究设计了一种潜在疗法来抵御常见类型的白血病，这对于治疗其它类型的癌症或许具有一定的意义；这种新方法旨在靶向作用癌细胞躲避药物疗效的方式，即癌细胞的适应性耐药（adaptive resistance）。

图片来源：Cincinnati Children's Hospital Medical Center

文章中，研究人员鉴别出了一种特殊的细胞通路，其能促进急性髓性白血病（AML）躲避药物的作用，随后他们设计出了一种化合物来对癌细胞发起双重攻击，在多项实验中，这种化合物能够阻断诱发AML的突变蛋白的功能，与此同时，其还能抑制癌细胞躲避化合物作用效应的能力，相关研究结果有望帮助研究人员开发治疗AML的新型疗法。

研究者Daniel Starczynowski表示，他们想通过研究更好地理解名为FLT3的突变蛋白所诱发的AML药物耐受性，这类AML大约在新诊断的AML病例中占到了25%的比例，患者通常预后较差，研究者希望更深入地理解药物耐受性产生的过程，从而找到更好的治疗手段。FLT3属于一类激酶家族，而激酶在细胞生长和增殖过程中扮演着关键角色，当激酶过度工作时其就会诱发某些癌症，阻断激酶活性的药物常常能够有效治疗癌症，虽然很多药物起初都能够发挥作用，而且常常能够与其它疗法相结合，但癌细胞往往能找到躲避药物作用的方法并重新开始增殖，对于患者而言，癌细胞的耐药性往往可能是致命的；FLT3在这些癌细胞中都处于开启状态，其能向细胞发送化学信号促进其生长和分裂，如今科学家们设计出了阻断FLT3活性的药物，但AML细胞最终能够找到方法来获取细胞生长的信号。

研究者利用一种抑制性药物来处理实验室中生长的FLT3突变癌细胞，这种药物最开始能够杀灭许多癌细胞，研究者随后仔细检查了存活下来的AML细胞（包括耐药细胞中开启或关闭表达的基因），他们发现，白血病细胞能通过利用免疫系统所使用的系统，获得来自不同蛋白激酶的化学生长信号，从而对病毒和其它入侵者产生反应，利用FLT3抑制剂来处于患者机体的AML细胞能够得到类似的结果。研究者Starczynowski说道，我们认为，白血病细胞能够处于FLT3抑制剂药物所带来的压力状况下，因为这些药物能够阻断癌细胞的生长信号，随后细胞能够找到其它方法通过另一途径来获得信号，即IRAK1和IRAK4组成的激酶复合物。

研究人员对实验室白血病模型和白血病患者机体的细胞进行了一系列实验后发现，同时抑制FLT3和IRAK1-IRAK4的活性比仅抑制FLT3而言对细胞更具毒性；随后研究者利用了一种单一的化合物来阻断FLT3和IRAK激酶的活性，以IRAK4抑制剂作为起始点，他们设计了一种新型化合物能同时阻断上述三种蛋白激酶，最后研究者开发了一种名为NCGC1481的新型化合物，其能有效阻断人类癌细胞和癌症小鼠模型机体中激酶的活性。NCGC1481不仅能阻断因突变蛋白所诱发的癌细胞生长，还能阻断癌细胞的躲避途径。

本文研究结果可能适用于其它类型的癌症，目前有研究证据表明，这或许是一种对蛋白激酶抑制剂药物所产生的普遍癌症耐药机制，从理论上来将，使用同时影响多种激酶的药物，连同其它类型的癌症疗法或许是有效的抗癌疗法。研究者对NCGC1481的研究工作一直在进行之中；最后研究者Thomas表示，激酶抑制剂的开发旨在在重要靶点和非重要靶点之间穿针引线，比如FLT3和IRAK1-IRAK4，目前我们仍然在研究最终的产品，同时也希望能尽快将其推向临床试验。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Katelyn Melgar, Morgan M. Walker, LaQuita M. Jones, et al. Overcoming adaptive therapy resistance in AML by targeting immune response pathways, Science Translational Medicine  04 Sep 2019: DOI:10.1126/scitranslmed.aaw8828