TCR双特异性蛋白获FDA突破性疗法认定

英国生物技术公司Immunocore宣布FDA授予其新型双特异性蛋白tebentafusp（IMCgp100）突破性疗法资格，用于治疗HLA-A*02：01阳性的不可手术切除或转移性成人葡萄膜黑色素瘤（mUM）患者。

Tebentafusp是Immunocore公司采用其专有的ImmTAC技术平台开发的一种新型双特异性蛋白，将可溶性T细胞受体融合到anti-CD3抗体的免疫效应结构域，可以特异性靶向黑素细胞和黑素瘤抗原gp100一种在黑色素细胞和黑色素瘤中表达的谱系抗原）。Tebentafusp是ImmTAC技术平台诞生的第一个分子，目前已经推进至III期阶段。

具体而言，天然免疫系统会清除一些高亲和力的T细胞，以减轻自身免疫性疾病的风险。由于癌细胞可以伪装成正常“自身”细胞，并且只表达少量的HLA肽，因此需要高亲和力的TCR来识别它们。ImmTAC？技术平台开发的可溶性TCR成分将亲和力提高了几百万倍（μM~pM），克服了天然免疫系统的局限性，同时通过掺入埋在TCR核心内的新型链间二硫键而保持一种可溶但稳定的状态。

ImmTAC分子通过柔性接头将可溶性的TCR与抗CD3抗体的scFv片段融合，一端可以有效靶向pHLA复合物表达水平低至5-10 的肿瘤靶细胞，另一端则募集和激活T细胞，发挥消灭肿瘤细胞的作用。

葡萄膜黑色素瘤是一种罕见的侵袭性黑色素瘤，会影响眼睛。转移性葡萄膜黑色素瘤通常预后较差，目前尚无最佳治疗或治疗方法。尽管它是成人中最常见的原发性眼内恶性肿瘤，但确诊病例罕见，每年全球约有8，000名新确诊患者，美国每年为1600-2000例。葡萄膜黑色素瘤患者中多达50％最终会发展成转移性疾病。当癌症扩散到眼睛之外时，只有大约一半的患者可以存活一年。当期已经证明葡萄膜黑色素瘤对其他免疫疗法治疗不敏感。

一项在既往未经治疗的转移性葡萄膜黑色素瘤患者中进行的随机、III期临床研究（IMCgp100-202）的预定中期分析初步结果显示，在意向治疗人群中，tebentafusp作为单药疗法证明了更优的生存获益，相比研究者选择的治疗方法（帕博利珠单抗、伊匹木单抗、达卡巴嗪）显着提高了1年生存率（73% vs 58%），降低了49%的死亡风险（HR = 0.51，95％CI：0.36，0.71）。这是TCR疗法的首次证明总生存期获益，也是双特异性药物第一次在实体瘤中证明可以延长总生存期。

Tebentafusp还被FDA授予过治疗葡萄膜黑色素瘤的快速通道和孤儿药资格，Immunocore计划在2021Q3提交上市申请。如果获得批准，Immunocore相信tebentafusp将是40年来治疗转移性葡萄膜黑色素瘤的第一种新疗法。

基于已被证明的T细胞可以浸润肿瘤的机制，ImmTAC分子具有治疗血液肿瘤和实体瘤的潜力。除了Tebentafusp之外，Immunocore公司基于TCR平台布局开发了多款治疗药物，也赢得了罗氏、GSK巨头的青睐和合作。 (生物谷Bioon.com）