强生BTK抑制剂伊布替尼联合利妥昔单抗一线治疗CLL在欧洲获批

近日，强生旗下杨森宣布，欧盟委员会（EC）已授予其Imbruvica（伊布替尼）联合利妥昔单抗（rituximab）一线治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）成人患者的上市批准。

该决定是基于III期E1912研究（NCT02048813）的结果。该研究共评估了529例年龄≤70岁、先前未接受治疗的CLL患者。研究中，这些患者随机分配接受Imbruvica+利妥昔单抗方案（IR，n=354）或化学免疫治疗方案（FCR，氟达拉滨+环磷酰胺+利妥昔单抗，n=175）。主要终点是无进展生存期（PFS）、次要终点是总生存期（OS）。

结果显示，与FCR治疗组相比，Imbruvica+利妥昔单抗治疗组PFS和OS均显着提高。研究中的安全性数据与Imbruvica已知的安全性特征一致。该研究的四年随访结果已在2019年美国血液学会（ASH）年会上公布。中位随访48个月，IR方案组有73%的患者仍在接受Imbruvica治疗，中位治疗时间为43个月（范围：0.2-61个月）。Imbruvica停药后疾病进展或死亡的中位时间为23个月。

与FCR方案组相比，IR方案组显示出持续的卓越PFS益处（HR=0.39[95%CI：0.26-0.57]，p＜0.0001）、疾病进展或死亡风险降低61%。此外，与FCR方案组相比，IR方案组显示出持续的卓越OS益处（HR=0.34；95%CI：0.15-0.79；p=0.009）、死亡风险降低66%。

安全性方面，IR方案组和FCR方案组观察到3级和更高级别治疗相关不良事件（TEAE）的患者比例分别为70%、80%（比值比[OR]=0.56；95%CI：0.34-0.90；p=0.013）。

伊布替尼是第一代口服的小分子BTK抑制剂，由强生和Pharmacyclics（艾伯维收购）首创，已于2013年通过美国FDA批准用于套细胞淋巴瘤的二线治疗，随后适应症不断拓展。

国内方面，伊布替尼（商品名：亿珂？）已于2017年在国内获批上市，用于既往至少接受过一种治疗的成人慢性CLL/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者以及既往至少接受过一种治疗的套细胞淋巴瘤（MCL）患者的治疗，为治疗淋巴瘤亚型的创新靶向口服药。早先国内市场上伊布替尼零售价为48600元（140mg*90粒/盒）。到了18年10月伊布替尼通过医保价格谈判以17010元（140mg*90粒/盒）的医保支付标准纳入医保目录。

目前，全球已有四款BTK抑制剂获批，另外3款为第二代BTK抑制剂分别是阿斯利康的阿卡替尼（Calquence）、百济神州的泽布替尼（Brukinsa）以及小野制药的Tirabrutinib（Velexbru）。第二代BTK抑制剂能高度特异性抑制BTK，有效减少第一代Imbruvica的非靶向抑制作用。

阿卡替尼（Calquence）

阿卡替尼是一种不可逆的第二代BTK抑制剂，由阿斯利康研发，于2017年10月在美国上市，是第二个上市的BTK抑制剂。与伊布替尼相比，具有高度特异性，几乎不抑制EGFR、TEC和ITK，因而其毒性较低。阿卡替尼所具有的疗效好、副作用小、价格低等优点也使得阿卡替尼具有较大的市场潜力。

泽布替尼（Brukinsa）

泽布替尼是另一种选择性BTK抑制剂，由百济神州自主研发。在R R B细胞恶性肿瘤中的早期研究中已证实其临床活性和耐受性。作为跟随性药物，泽布替尼虽然省去了靶标（概念）验证，但在安全和有效性上应优于依布替尼和阿卡替尼。泽布替尼最初于2019年11月获美国FDA批准上市，成为首个由中国公司研发并获得FDA批准的新型抗癌药，被授予了加速批准、突破性疗法认定和孤儿药认定。

今年6月3日，泽布替尼胶囊（商品名：百悦泽）在国内获批上市，用于既往至少接受过一种治疗的成人MCL患者和既往至少接受过一种治疗的成人慢性CLL/SLL患者。

Tirabrutinib（Velexbru）

Tirabrutinib与阿卡替尼相似，是一种高选择性BTK抑制剂，由小野制药研发，目前仅在日本获批。Tirabrutinib在临床上没有发现明显的腹泻、关节痛或心律失常，给R/R CLL患者的长期治疗带来优势，是一种可耐受的替代伊布替尼的药物。

另外，国内方面还有诺诚健华的奥布替尼上市审批流程正在如期进行，预计在四季度获得国家药监局的上市批准。获批适应症分别为复发难治性CLL/SLL和复发难治性MCL。同时该公司还在探索BTK抑制剂的适应症扩展和联合用药机会。

现在已有的上市BTK抑制剂药物主要针对肿瘤相关适应症，其他的开发管线开始逐步关注免疫及炎症领域等其他应用。例如，罗氏在研BTK抑制剂针对于荨麻疹已进入3期临床，Principia Biopharma公司开发的Rilzabrutinib治疗天疱疮也已走向最终临床阶段。这些或将为BTK抑制剂开拓一片新蓝海，挤占更多市场份额。(生物谷Bioon.com）