JITC：湘雅医院团队首次全面揭示抗生素与免疫相关不良事件的关系

免疫检查点抑制剂（ICIs）在临床上的应用范围逐渐扩大的同时，也可能导致一系列免疫相关不良事件（irAEs）的发生。目前已有心肌炎，肺炎和结肠炎等严重irAEs的相关报道。免疫相关的毒性限制了ICIs的应用，全面了解ICIs治疗引起的irAEs对控制免疫治疗的收益/风险比非常重要。

既往研究表明，接受ICI治疗患者中，抗生素的使用与腹泻和结肠炎的高风险相关[7-8]。然而，抗生素的使用是否会导致其他器官irAEs的发生，目前尚不清楚。

近日，中南大学湘雅医院陈翔教授、刘洪教授研究团队与德克萨斯大学健康科学中心麦戈文医学院韩冷教授研究团队，联合在Journal for Immunotherapy of Cancer上发表重要研究结果[9]。

研究团队分析了多个来源的数据，首次全面论证了在PD-1/PD-L1抑制剂治疗过程中，irAEs的发生与抗生素的相关性。研究结果表明：在接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗的癌症患者中，应谨慎评估抗生素的使用，以避免irAEs风险的增加。

接下来我们就一起来看看研究人员是如何得出这个结论的。

首先，研究团队对2017-2020年在中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗的767例肿瘤患者进行了回顾性分析。将患者分为未使用抗生素组和抗生素使用组，通过多因素logistic回归分析，他们发现抗生素的使用增加了所有癌症患者的irAEs风险（p=1.93×10-3）。然而，这种显着的关联可能与肺癌患者样本量最大有关（p=1.93×10-3）。

考虑到一些癌症患者出现irAEs时会使用抗生素治疗，研究团队进一步探索了第一次ICI治疗前3个月内（pre-ICI）接受抗生素治疗与irAEs之间的相关性。分析发现，与ICI组相似，pre-ICI组irAEs风险也显着增加（p=0.03）。对irAEs进行的亚组分析显示，在使用抗生素的患者中，肺炎和甲状腺irAEs的风险更高。此外，不同级别的irAEs均与抗生素使用显着相关。

为了更全面的探索抗生素使用和irAEs的联系，研究团队分析了两个全球药物警戒数据库（FAERS和VigiBase）中的数据。研究团队从FAERS下载了38705名接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗的患者的安全性报告。其中，18321例（47.3%）为肺癌患者，5688例（14.7%）为黑色素瘤患者。2628例（6.8%）患者在治疗中应用了抗生素。

分析显示，抗生素的使用与泛癌分析中较高的irAEs风险相关（p=2.87×10-4），且使用抗生素与肺癌（p=1.62×10-5）和胰腺癌（p=6.09×10-6）患者的irAEs风险显着相关。

在VigiBase数据库中，检索到25122例接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗的患者的安全性报告。其中13594例（54.1%）为肺癌患者，4244例（16.9%）为黑色素瘤患者。1158例患者（4.6%）在治疗中使用了抗生素。分析结果证明了肺癌患者抗生素的使用和irAEs风险增加之间的关联（p=0.05）。

综上所述，基于FAERS和VigiBase的分析均显示，对肺癌患者而言，使用抗生素与更高的irAEs风险相关，与研究团队对住院患者的回顾性分析结果一致。

接着，研究团队根据发生部位将irAEs分为12个器官/系统亚组，分析了肺癌患者抗生素的使用与器官特异性irAEs之间的关系。

FAERS数据库中数据显示，接受了抗生素治疗的肺癌患者泌尿系统（p=1.09×10-3）、肝胆（p=0.04）、血液和淋巴系统（p=1.52×10-7）、呼吸系统、胸部和纵隔（p=1.76×10-4）irAEs风险显着升高。

分析VigiBase数据库后发现，接受了抗生素治疗的肺癌患者呼吸系统、胸部和纵隔（p=0.02）以及血液和淋巴系统（p=3.67×10-10）irAEs风险增加。值得注意的是，在呼吸系统、胸部与纵隔irAEs中，肺炎占主要比例。

进一步分析表明，接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗的肺癌患者中，肺炎的发生与抗生素的使用显着相关。此外，血液和淋巴系统irAEs如血小板减少症、贫血、嗜中性粒细胞减少症的风险也增加。这些结果证明ICIs治疗的肺癌患者应用抗生素后irAEs，特别是免疫相关性肺炎发生的风险增加。

考虑到抗生素的使用会减少微生物多样性，研究团队利用TCGA中的多组学数据和已发表研究中的微生物数据，分析微生物多样性与已报道的irAEs相关因素（TMB、TCR多样性、中性粒细胞等）之间的关系，并分析了与T细胞激活、中性粒细胞激活、嗜酸性粒细胞和炎症相关的通路。

在多种癌症中，均发现微生物多样性与irAEs相关因子/通路之间存在负相关关系。在微生物多样性与基因表达的相关性分析中，显着相关的基因主要在中性粒细胞活化和T细胞活化通路中富集。这一结果与前期中性粒细胞活化和/或T细胞活化参与irAEs的研究结果相符。

值得注意的是，这个研究也存在一定的局限性，如FAERS和VigiBase中缺乏irAEs分级数据、使用抗生素的时间和原因、治疗时间等，这影响了对分析中对混杂因素的控制。由于人类微生物群和宿主细胞之间相互作用的复杂性，以及TCGA多组学数据中缺乏个体患者的irAEs信息，也可能导致偏倚。

总的来说，这个研究综合分析了多个来源的数据，评估了在PD-1/PD-L1抑制剂治疗多种肿瘤的过程中irAEs的发生与抗生素的相关性，是目前该领域最全面的分析。在不同的分析中，均发现使用抗生素的肺癌患者的irAEs风险增加，因此，在接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗的癌症患者中，应仔细评估抗生素的使用。（生物谷 Bioon.com）