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英国索尔福德大学:贝达喹啉抑制线粒体ATP合成和迁移

  1. 线粒体

来源:生物谷 2021-05-20 14:47

2021年5月18日讯/生物谷BIOON/---英国索尔福德大学研究者在Cell Death & Differentiation杂志上发表了题为"Bedaquiline, an FDA-approved drug, inhibits mitochondrial ATP production and metastasis in vivo, by tar
2021年5月18日讯/生物谷BIOON/---英国索尔福德大学研究者在Cell Death & Differentiation杂志上发表了题为"Bedaquiline, an FDA-approved drug, inhibits mitochondrial ATP production and metastasis in vivo, by targeting the gamma subunit (ATP5F1C) of the ATP synthase"的文章。该研究揭示了线粒体ATP5F1C是一种很有前途的新的生物标志物和分子靶点,可用于未来药物开发和预防转移性疾病进展。

图片来源:Marco Fiorillo et al. Cell Death Differ. 2021 May 13. doi: 10.1038/s41418-021-00788-x.

ATP是所有活细胞和组织(包括微生物,如原核细菌和真核酵母)的通用生物能量单位。在真核生物中,线粒体细胞器是细胞的动力源。

线粒体通过三羧酸循环和氧化磷酸化(OXPHOS)产生大量ATP,糖酵解产生少量ATP。相反,线粒体功能障碍导致ATP耗尽,导致自噬、凋亡(程序性细胞死亡)和/或坏死。因此,atp消耗疗法可能是一种可行的策略,以靶向和根除最适合的癌细胞。在MCF7乳腺癌细胞中,线粒体驱动的OXPHOS贡献了80 - 90%的ATP产生,而糖酵解只贡献了剩下的10-20%,在常氧条件下。因此,像正常细胞一样,癌细胞高度依赖线粒体ATP的产生。然而,癌细胞中ATP水平是否与干细胞性和细胞周期进程有关,以及它们是否能够进行3D锚定独立生长(转移扩散的一个特征),这在很大程度上仍是未知的。

ATP5F1C蛋白表达在淋巴结(LN)转移中增加:针对ATP5F1C的单克隆抗体免疫染色

图片来源:Marco Fiorillo et al. Cell Death Differ. 2021 May 13. doi: 10.1038/s41418-021-00788-x.

在这里,作者提供了证据,表明线粒体ATP合酶产生高ATP是抗癌治疗的一个新的治疗靶点,特别是在防止肿瘤进展方面。更具体地说,作者分离了一个atp高的癌细胞亚群,这些细胞具有表型侵略性,在增殖、干性、锚定独立性、细胞迁移、侵袭和多药耐药以及高抗氧化能力方面表现出增加。在临床上,这些发现对理解治疗失败和癌细胞休眠有重要意义。通过对患者样本的生物信息学分析,作者定义了一个用于转移的线粒体相关基因签名,它以线粒体atp合酶(ATP5F1C)的γ亚基为特征。免疫组化证实ATP5F1C蛋白表达与转移的关系。接下来,作者使用MDA-MB-231细胞作为模型系统来验证这些发现。重要的是,atp含量高的MDA-MB-231细胞在体内的转移能力增加了近5倍。与这些观察结果一致的是,atp高细胞过表达(i)线粒体复合物i V的成分,包括ATP5F1C,以及(ii)与循环肿瘤细胞(ctc)和转移相关的标志物,如EpCAM和VCAM1。如预测的那样,ATP5F1C表达下调显着降低了atp的产生、非锚定生长和细胞迁移。同样地,FDA批准的药物Bedaquiline的治疗作用,在体外下调ATP5F1C的表达,并预防体内的自发转移。相比之下,在体内,Bedaquiline对非致瘤性乳腺上皮细胞(MCF10A)或原发肿瘤的生长没有影响。因此,本研究得出结论,线粒体atp合酶(ATP5F1C)的γ亚基是一个新的治疗靶点,可以缓解癌细胞的侵袭性行为,包括自发转移。(生物谷 Bioon.com)

参考资料



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