12月1日世界艾滋病日 重磅级研究成果聚焦HIV研究领域新进展！

2020年12月1是第33个世界艾滋病日，今年世界艾滋病日的主题是“携手防疫抗艾、共担健康责任“，本文中，小编整理了多篇重磅级研究成果，共同聚焦科学家们在HIV研究领域取得的新进展，分享给大家！

图片来源：Alvin Yu

【1】Sci Adv：关键分子IP6对于HIV病毒衣壳的形成过程至关重要

doi：10.1126/sciadv.abc6465

近日，一项刊登在国际杂志Science Advances上的研究报告中，来自芝加哥大学等机构的科学家们通过研究揭示了名为IP6的小分子在建立HIV病毒衣壳过程所扮演的关键角色。HIV的遗传信息被称之为衣壳的蛋白层所包围，衣壳能作为保护HIV的盔甲，阐明衣壳的形成过程和机制或有望帮助研究人员开发治疗HIV感染的新型疗法，然而近十年来，科学家们还并未在实验室中成功重建HIV的衣壳结构。

研究者Alvin Yu表示，HIV的衣壳有着非常特殊的圆锥形状，其需要被关闭来包含纳入病毒的遗传物质；而组装衣壳的部分奥秘则是将缺陷合并到晶格中，衣壳的大部分结构都是由六聚体蛋白排列而成，六聚体蛋白则是由6个亚单位组成，然而，HIV衣壳上有12个点是由5个蛋白亚单位组成的五聚体；如果没有这些五聚体，HIV的衣壳蛋白仅仅会组装成为两端开放的长管状结构。

【2】Nature：揭秘HIV精英控制者体内特殊HIV病毒库的特性！

doi：10.1038/s41586-020-2651-8

近日，一篇发表在国际杂志Nature上的研究报告中，来自麻省总医院等机构的科学家们通过研究成功对64名HIV精英控制者（elite controllers）和41名服用抗逆转录病毒药物（ART）的个体机体中数以亿计的细胞进行测序，精英控制者，即在并不需要用药的情况下机体就能成功抑制HIV的水平和疾病进展；与接受ART治疗的个体不同的是，精英控制者体内的HIV病毒库似乎无法被激活，这或许就能帮其维持自发且不使用药物的HIV水平的控制，同时这也揭示了HIV感染的功能性治愈的一个显著特征。

HIV在全球影响着超过3500万人的健康，这些患者通过每日进行ART疗法来有效控制病毒，但其却无法被治愈，一旦被感染，诸如HIV等逆转录病毒就会将其遗传物质放入宿主细胞的基因组中，从而创造出潜在的病毒库，也就是说尽管患者进行了ART治疗，但其机体中仍然持续存在HIV，当完整的病毒拷贝或基因组被插入到宿主细胞的基因组后，病毒就会利用宿主细胞来制造新的HIV拷贝，对于HIV感染者而言，这就意味着，如果停止ART疗法，此前整合到宿主细胞基因组中完整的病毒基因组就会开始制造新的病毒拷贝，从而导致病毒快速反弹和疾病进展，如今HIV病毒库依然是HIV治疗过程中所面临的主要障碍和问题。

【3】Nat Med：开发出靶向HIV病毒库的Dual-CAR-T细胞，为治愈HIV感染奠定基础

doi：10.1038/s41591-020-1039-5

在一项新的研究中，来自美国拉根研究所、宾夕法尼亚大学和麻省总医院的研究人员描述了一种新型双CAR-T（Dual CAR T cell， Dual-CAR-T）细胞免疫疗法可以帮助对抗HIV感染，相关研究结果发表在Nature Medicine期刊上。

研究者Riley表示，这项研究强调了对T细胞改造方式的相对直接的改变如何导致它们的效力和持久性发生巨大变化。这一发现对使用T细胞来对抗HIV和癌症具有重要意义。全球HIV流行影响着全世界3500多万人。抗逆转录病毒疗法（ART）是一种日常治疗方法，可以控制但不能治愈HIV感染。然而，对于许多HIV感染者来说，获得和终生坚持每日疗程是一个重大挑战。HIV治愈的一个主要障碍是病毒库，即隐藏在受感染细胞基因组中的HIV拷贝。如果停止ART治疗，这种病毒能够迅速制造新的HIV拷贝，最终导致艾滋病（AIDS）的发生。

【4】Science子刊：重大进展！新型佐剂3M-052可在体内诱导针对HIV的持久免疫力

doi：10.1126/sciimmunol.abb1025

在一项新的研究中，来自美国耶基斯国家灵长动物研究中心和埃默里疫苗中心的研究人员首次发现一种称为3M-052的新型佐剂有助于诱导针对HIV的持久免疫力，相关研究结果发表在Science Immunology期刊上。

在这项纳入90只恒河猴的临床前研究中，这些研究人员发现作为一种靶向特定受体TLR 7/8的新合成小分子，3M-052成功地诱导了疫苗特异性的长寿命骨髓浆细胞（BM-LLPC），BM-LLPC对持久免疫力至关重要。在一个引人注目的观察中，3M-052诱导的BM-LLPC在接种疫苗后维持较高的数量超过一年。这种较长的持续时间不仅在监测临床前的有效性方面是可行的，而且在选择候选疫苗时也有很高的参考价值。

【5】Science：揭示HIV-1起始型变体的数量由传染源伴侣的感染阶段决定

doi：10.1126/science.aba5443

在一项新的研究中，来自英国伦敦卫生与热带医学院等机构的研究人员提出了一个假设：传染源伴侣影响HIV-1起始型变体数量。为了验证这一假设，他们建立了一个系统动力学模型，并利用所有已知传播方向和传染源伴侣感染阶段的性伴侣的遗传和流行病学数据对它进行校准。相关研究结果发表在Science期刊上。

这些研究人员利用112对性伴侣的流行病学和遗传学数据，发现相比于慢性（晚期）感染阶段的个体，急性（早期）感染阶段的个体更可能传播多种起始型HIV-1变体。这项研究提供了首个直接测试传染源伴侣的特征来解释多种起始型HIV-1变体感染的低频率发生。在将对序列数据的系统发育分析和模拟传播链整合在一起的系统动力学方法中，这些研究人员发现在HIV-1感染的前3个月，无论是由异性恋还是由男同性恋者传播，多种HIV-1变体传播都增加了一倍。

【6】Science子刊突破！一种两亲性肽杀死HIV-1病毒粒子和感染细胞！

doi：10.1126/scitranslmed.aaz2254

由于联合抗逆转录病毒疗法，艾滋病毒相关的发病率和死亡率显着下降，但艾滋病毒很容易发生变异，产生耐药性。针对以前未确定的目标开发抗病毒药物对治疗现有的耐药艾滋病毒毒株至关重要。一些来自HIV-1包膜糖蛋白的多肽(Env， gp120-gp41)已被证明可以有效抑制HIV-1感染。近日来自复旦大学等单位的研究人员从HIV包膜蛋白中筛选了一个肽库，以寻找能够抑制病毒的肽，相关研究成果于近日发表在Science Translational Medicine上。

研究人员从细胞质区鉴定了一个能够有效灭活HIV-1病毒粒子、诱导HIV-1感染细胞坏死、并使潜伏感染细胞重新激活的肽F9170，这种肽对游离病毒粒子或HIV感染细胞有效。进一步研究发现，F9170特异性靶向保守的HIV-1 Env细胞质尾部，有效破坏了病毒膜的完整性。短期单次给药F9170可控制病毒载量，使其低于慢性SHIV感染猕猴的检测限度。研究人员还发现F9170可以进入大脑和淋巴结，这是HIV潜伏的部位之一。因此，研究人员认为F9170有望成为治疗艾滋病的候选药物。

图片来源：NIAID

【7】Nat Med：重磅！新型HIV疫苗策略或能增强并延长灵长类动物机体的免疫力！

doi：10.1038/s41591-020-0858-8

近日，一项刊登在国际杂志Nature Medicine上的研究报告中，来自斯坦福大学医学院等多家机构的科学家们通过研究揭示了一种新型的疫苗策略或能明显增强并维持猴子体内抵御HIV的保护力，此外，本文研究结果对于免疫学家寻找针对诸如冠状病毒等其它疾病的疫苗策略也具有广泛的意义。

与目前使用的几乎所有疫苗不同之处在于，这种新型疫苗能够显著改善机体抵御病毒感染的保护力，其能唤醒机体部分免疫系统，而目前大多数疫苗都是在免疫系统休眠的状态下发挥作用的。研究者Pulendran表示，大多数疫苗都嫩通过增加机体抵御病原体的抗体水平来刺激血清免疫力（指的是血液中循环的抗体水平）的产生，而新型疫苗策略则能增强机体的细胞免疫力，其能促进大量免疫细胞聚集起来消灭被病原体感染的细胞，这样研究者就能在上述两种免疫活动之间创造一种协同作用。

【8】Nature：揭秘RNA结构多样性在HIV-1 RNA剪接过程中扮演的关键角色

doi：10.1038/s41586-020-2253-5

近日，一项刊登在国际杂志Nature上题为“Determination of RNA structural diversity and its role in HIV-1 RNA splicing”的研究报告中，来自怀特黑德生物医学研究所等机构的科学家们通过研究确定了RNA的结构多样性及其在HIV-1剪接过程中扮演的关键角色。

人类免疫缺陷病毒1型（HIV-1）是一种逆转录病毒，其含有10千碱基的单链RNA基因组，HIV必须通过单一的初级转录物来表达其所有的基因产物，但这种转录物必须经历选择性剪接（alternative splicing）过程才能够产生多种蛋白产物，其中就包括结构性蛋白和调节性因子。尽管选择性剪接发挥着关键作用，但驱动剪接位点的选择机制，研究者并不清楚，导致剪接和病毒复制出现严重缺陷的同义RNA突变或许就提示未知的顺式调节元件的存在。

【9】Science：重大突破！揭示单个鸟苷酸决定着HIV RNA基因组的命运

doi：10.1126/science.aaz7959

人类免疫缺陷病毒（HIV， 也称为艾滋病病毒）感染了100多万美国人和全球4000万人。一项针对HIV病毒结构的新研究揭示出一个有前景的新药物靶标可用于靶向HIV感染。它发现HIV感染的细胞可以通过两种不同的方式读取这种病毒的遗传密码。结果就是被感染的细胞制造出这种病毒RNA的两种不同形式。相关研究结果发表在Science期刊上。

HIV-1 RNA基因组的转录本既可以经剪接后翻译成病毒蛋白，也可以作为子代基因组被包装成新的病毒颗粒。所选择的路径取决于这种转录本是否在5′末端含有一个鸟苷酸（1G）还是两个或三个鸟苷酸（2G或3G）。这项新的研究利用核磁共振光谱学研究发现1G转录本（即5′末端仅含有一个鸟苷酸的HIV-1 RNA基因组转录本）采用二聚体结构，该结构封存了翻译和剪接所需的末端帽，但暴露了与HIV-1 Gag蛋白结合的位点，其中Gag蛋白在病毒组装过程中招募HIV-1 RNA基因组。反之，2G或3G转录本可以接触到这个末端帽，但Gag结合位点被封存。因此，单个鸟苷酸作为一个构象开关，决定了HIV-1转录本的命运。

【10】Science：从结构上揭示INSTI药物结合HIV整合体机制

doi：10.1126/science.aay8015

在一项新的研究中，来自美国国家糖尿病与消化疾病研究所、美国国家癌症研究所、沙克生物研究所和斯克里普斯研究所的研究人员发现了一类强大的HIV药物如何结合HIV整合体（intasome）的一个关键部分。通过首次解析出这种整合体与不同药物结合在一起时的三维结构，他们发现了是什么让这类药物如此有效。这项研究提供了可能有助于设计或改进HIV新疗法的重要见解。相关研究结果近期发表在Science期刊上。

研究者Dmitry Lyumkis表示，我们研究的这些药物是如今临床上可用的最新化合物，还有几种重要的临床前分子。在此之前，没有人确切知道它们如何与这种HIV复合物结合。更好地了解这些药物的作用将有助于我们改进它们和设计新的治疗性化合物。HIV整合体是这种病毒感染的一种关键结构，它由HIV蛋白整合酶（integrase）和病毒DNA链组成，而且是在这种病毒入侵人细胞时形成的。这种整合体进入人细胞，随后进行必要的化学反应，从而将这种病毒的遗传物质整合到人DNA中。

【11】Cell：强效抗体1-18可限制HIV耐药性产生

doi：10.1016/j.cell.2020.01.010

在一项新的研究中，来自德国科隆大学和美国加州理工学院的研究人员鉴定出一种新的称为1-18的抗体。这种抗体是强效的，可抵抗97%的接受测试的HIV变体。因此，1-18是迄今为止描述的最好的HIV广泛中和抗体之一。相关研究结果发表在Cell期刊上，这些研究人员详细确定了1-18抗体的作用机制。1-18结合并灭活HIV的一个表面结构，这是特别有意义的，毕竟这个表面结构对这种病毒的感染和复制至关重要。

在一种可再现人体HIV感染的小鼠模型中，这些研究人员研究了这种新鉴定出的抗体1-18的治疗功效。在这种模型中，其他的广泛中和抗体因HIV对它们快速地产生耐药性而仅显示出短期效应。相反，用抗体1-18进行治疗可抑制病毒载量，而且在治疗期间维持这种抑制。研究者表示，这些结果表明与其他抗体相比，HIV对抗体1-18的耐药性受到限制。

【12】Cell：新型工具有望加速抗体识别和疫苗开发研究 或能使HIV等多种疾病获益

doi：10.1016/j.cell.2019.11.003

近日，一项刊登在国际杂志Cell上的研究报告中，来自范德堡大学的科学家们通过研究开发了一种新工具或有望加速抗体疫苗的研究；这种名为“LIBRA-seq”的工具或有望让抗体发现和疫苗开发研究领域迅速扩大。目前，由于技术限制，研究人员可能会花费一年时间从B细胞所产生的数以亿计的抗体中识别出一种单一的抗体，随后将其开发成为一种药物来识别并攻击特殊病原体上的抗原标志物；因此，研究者Ian Setliff及其同事就想知道是否能够以一种高通量的方式对抗体序列和抗原特异性同时进行绘图。

研究者Georgiev表示，这听起来似乎是一个疯狂的想法，而且很有可能是行不通的，但如今研究者实现了，他们在短短几周时间内疚能够发现一种抵御HIV的新型抗体。LIBRA-seq工具的开发和确认或能通过测序的方法将B细胞受体抗原特异性联系起来。研究者表示，通常情况下我们很难知道抗体序列，而且也并不知道针对抗体的抗原特异性是什么。（生物谷Bioon.com）

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