多篇文章聚焦他汀类药物的新用途！

我们都知道他汀类药物是现有调脂药物中降低LDL胆固醇作用最强的一类药，近年来，研究人员发现，这类药物或许在改善其它人类疾病上也有着很好的疗效，本文中，小编就对相关研究成果进行整理，分享给大家！

图片来源：Frontiers

【1】Cancer：他汀类药物或能明显改善三阴性乳腺癌患者的总体生存率

doi：10.1002/cncr.33797

此前研究分析了他汀类药物疗法和乳腺癌结果的关联性，但却得到了不同的结果；近日，一篇发表在国际杂志Cancer上题为“Association of statin use with clinical outcomes in patients with triple-negative breast cancer”的研究报告中，来自贝勒医学院等机构的科学家们通过研究发现名为他汀类药物的降胆固醇药物与三阴性乳腺癌患者生存率之间存在明显关联。由于他汀类药物成本低，且易于获得，而且产生的副作用较小，因此其或许对于侵袭性疾病的治疗结局有着重要的影响。

这项研究中，研究者Kevin Nead教授等人扩展了目前所使用的他汀类药物和三阴性乳腺癌之间关系的认识，首次调查了他汀类药物的摄入与侵袭性乳腺癌亚型之间的关联。研究者发现，摄入他汀类药物后，患者乳腺癌特异性生存率能相对提高58%，而总体生存率能相对提高30%。乳腺癌特异性生存率的中位随访时间为3.3年，总体生存时间为4.4年。Nead说道，已经有大量研究报道他汀类药物和乳腺癌之间的关系，但结果并不一致；而且此前研究仅分析了乳腺癌一种疾病，但我们都知道，乳腺癌有很多亚型，因此我们就想通过研究将重点放在特殊的侵袭形式的乳腺癌上，这种乳腺癌的治疗选择非常有限。

三阴性乳腺癌是一种侵袭性乳腺癌，其在乳腺癌诊断中占到了大概10%-20%的比例，三阴性意味着乳腺癌并不携带雌激素或孕激素受体或HER2阳性，其是三种乳腺癌最常见的受体；这种组合会导致乳腺癌更具侵袭性，且预后较差，而且患者的疗法选择非常有限，因为利用当前的疗法很少能靶向作用三阴性乳腺癌的受体。这项回顾性研究中，研究人员选择了来自SEER（监测、流行病学和最终结果；Surveillance， Epidemiology， and End Results）医疗保险登记处和德克萨斯癌症登记处医疗保险中包括的患者，患者被要求有医疗保险D部分处方覆盖从而来确定其对他汀类药物的使用。

【2】JAHA：队列研究表明他汀类药物可能保护女性的心脏免受早期乳腺癌化疗期间造成的损伤

doi：10.1161/JAHA.119.018393

根据一项新的研究，作为常见的降胆固醇药物，他汀类药物可能保护女性的心脏免受早期乳腺癌化疗期间造成的损伤。相关研究结果于2021年1月6日在线发表在JAHA期刊上，论文标题为“Statin Exposure and Risk of Heart Failure After Anthracycline‐ or Trastuzumab‐Based Chemotherapy for Early Breast Cancer： A Propensity Score？Matched Cohort Study”。

研究者Husam Abdel-Qadir博士说，“蒽环类药物和曲妥珠单抗这两种癌症药物对许多患有乳腺癌的女性来说是有效的治疗方法，然而，心肌损伤的风险限制了它们的使用，特别是对那些因年龄或其他医疗问题而面临较高心脏问题风险的女性来说。”他说，“这些药物的作用机制对杀死乳腺癌细胞至关重要，然而，这些过程也会损害心肌细胞，导致心脏衰弱。”之前的小规模研究已提示着，服用他汀类药物的女性可能会减少这类化疗药物对心肌的损伤。他汀类药物如何保护心肌细胞免受损伤的确切机制仍不清楚。据认为，他汀类药物具有抗氧化和抗炎作用。

在这项新的研究中，Abdel-Qadir及其同事们利用加拿大安大略省的几个行政健康数据库，回顾了2007年至2017年期间66岁及以上接受蒽环类药物或曲妥珠单抗治疗新诊断的早期乳腺癌的女性的心力衰竭发生情况。每位已经服用他汀类药物的女性都与没有服用他汀类药物的同龄人以及各种医疗和社会背景因素相匹配。对这两组进行比较，了解化疗后五年内有多少人因心力衰竭而需要住院或急诊。此前这两组均未被诊断为心力衰竭。

这些研究人员发现在666对接受蒽环类药物治疗的女性（中位年龄69岁）中，服用他汀类药物的女性因心力衰竭而到医院治疗的可能性降低了55%（1.2% vs. 2.9%）。在390对接受曲妥珠单抗治疗的女性（中位年龄71岁）中，服用他汀类药物的女性因心力衰竭而在医院接受治疗的可能性降低了54%（2.7% vs 3.7%），这一趋势没有达到统计学意义。Abdel-Qadir说，“我们的研究结果支持这样的观点，即他汀类药物可能是一种潜在的干预措施，用于预防接受蒽环类药物和潜在的曲妥珠单抗治疗的患者出现心力衰竭。”

【3】Am J Cardiol：他汀类药物降低COVID-19严重性，让患者更快恢复

doi：10.1016/j.amjcard.2020.09.012

新型冠状病毒SARS-CoV-2导致2019年冠状病毒病（COVID-19），如今正在全球肆虐。目前还没有美国食品药物管理局（FDA）批准用于治疗COVID-19的方法。虽然有几种疗法正在进行临床试验，但是目前的标准治疗方法包括为患者提供恢复期血清和退烧药。为了加快寻找新的COVID-19疗法，科学家们正在测试可重新利用的药物---已知这些药物在人体中使用是安全的，这是因为它们已获得FDA批准用于治疗其他疾病---减轻这种病毒感染的能力。

在一项新的临床研究中，来自美国加州大学圣地亚哥分校健康中心的研究人员发现作为广泛使用的降胆固醇药物，他汀类药物与下降的患重症COVID-19风险和更快的恢复时间有关。相关研究结果近期发表在American Journal of Cardiology期刊上，论文标题为“Relation of Statin Use Prior to Admission to Severity and Recovery Among COVID-19 Inpatients”。这项临床研究的通讯作者为加州大学圣地亚哥分校健康中心心血管重症监护室主任Lori Daniels博士。

一种称为ACE2的受体分子就像许多人体细胞外表面的门把手一样，在那里它有助于调节和降低血压。ACE2会受到处方药他汀类药物和其他用于治疗心血管疾病的药物的影响。但是，在2020年1月，人们发现了ACE2的新作用：SARS-CoV-2主要利用这种受体进入肺细胞，建立呼吸道感染。Daniels说，“在这次大流行之初面对这种新型冠状病毒时，针对某些影响ACE2的药物，包括他汀类药物，以及它们是否会影响COVID-19风险，有很多猜测。我们需要确认使用他汀类药物是否会对一个人的SARS-CoV-2感染严重程度产生影响，并确定我们的患者继续用药是否安全。”

【4】Nature重大发现！肥胖与肠道菌群紊乱有关，他汀类药物可以增强肠道菌群多样性！

doi：10.1038/s41586-020-2269-x

2012年，由来自6个欧洲国家的14个具有多学科专业知识的研究小组组成的欧盟MetaCardis联盟(European Union MetaCardis consortium)着手调查肠道微生物群在心脏代谢疾病发展中的潜在作用。该项目由法国INSERM的Karine Clement教授协调，研究了2000多名欧洲人的健康状态阶段的心脏代谢疾病(肥胖、糖尿病和心血管疾病)的表型。近日，由Jeroen Raes (VIB-KU Leuven)和Clement教授(INSERM)领导的研究团队与Metacardis协会一起，在权威杂志《自然》(Nature)上发表了他们的第一个发现，确定常见的降胆固醇药物他汀类药物是一种潜在的微生物调节治疗药物。

在题为"Statin therapy associates with lower prevalence of gut microbiota dysbiosis"的论文中，Jeroen Raes (VIB-KU Leuven)和他的同事在Metacardis队列群中对肠道细菌进行了研究，该队列群由来自三个国家(法国、丹麦和德国)的近900人组成，体重指数在18到73 kg/m2之间。虽然肥胖个体的肠道菌群此前已被证明与瘦的人不同，但Raes实验室在定量微生物组分析方面的独特经验，让研究人员对与肥胖相关的微生物群改变有了全新的认识。

Jeroen Raes教授说："最近，我们的实验室发现了一种单一肠道微生物群结构(肠道表型)，在患有肠道炎症(炎症性肠道疾病)、多发性硬化症和抑郁症的患者中增加。我们观察到这种紊乱的肠道类型的特点是低细菌丰度和生物多样性，明显缺乏一些抗炎细菌，如Faecalibacterium。事实上，即使在健康人群中，我们也发现了一种名为Bacteroides2（Bact2）的肠道菌群，其携带者的炎症水平略高。由于已知肥胖会导致全身炎症水平升高，我们推测Bact2在肥胖研究参与者中也会更普遍。"

MetaCardis的研究人员探索了瘦和肥胖志愿者的肠道微生物群结构，发现Bact2随着BMI的增加而增加。虽然只有4%的瘦人和超重受试者被认为是Bact2携带者，但在肥胖志愿者中，这一比例急剧上升至19%。在VIB-KU Leuven Flemish肠道菌群项目的2350名参与者中也观察到了同样的趋势。

图片来源：xiaoguang Li

【5】PNAS：新发现！他汀类药物或能让癌细胞饿死

doi：10.1073/pnas.1917938117

超过3500万美国人每天都在服用他汀类药物来降低其机体的血脂水平，近日，一项刊登在国际杂志Proceedings of the National Academy of Sciences上的研究报告中，来自美国约翰霍普金斯大学等机构的科学家们通过在实验室对人类细胞进行研究后发现，他汀类药物或能帮助杀灭癌细胞，同时研究者还揭示了其杀灭癌细胞的分子机制。

相关研究结果或能提高此前的研究证据，即他汀类药物有望抵御多种形式的癌症，此外研究者还揭示了他汀类药物如何有效降低恶性前列腺癌的患病风险；研究者Peter Devreotes教授说道，流行病学研究证据表明，长期服用他汀类药物的人群患癌的风险更低，癌症侵袭性也更弱，而且他汀类药物还能在实验室杀灭癌细胞，但本文研究最初并不是来调查这些观察结果背后可能性的生物原因。

文章中，研究人员对FDA批准的大约2500种药物进行筛选来观察哪一种药物拥有对工程化修饰携带癌症基因PTEN突变的细胞最高的杀伤率，该基因能编码一种抑制肿瘤生长的酶类，在数千种药物中，研究者发现，他汀类药物，尤其是匹伐他汀（pitavastatin）有望成为抗癌领域的潜在竞争者，很多其它药物并没有效果或会以相同的比率杀灭正常和工程化的细胞，相同浓度的匹伐他汀能够引发几乎一半的工程化细胞发生死亡，而引发正常细胞死亡的比率较低。

【6】Nat Commun：他汀类药物或有望治疗一种严重肺部疾病

doi：10.1038/s41467-018-05491-z

近日，一项刊登在国际杂志Nature Communications上的研究报告中，来自辛辛那提儿童医学中心的科学家们通过研究阐明了在肺泡蛋白沉着症（Pulmonary Alveolar Proteinosis，PAP）中，患者肺部中的肺泡为何会被一种称之为表面活性剂的厚物质堵住，同时研究者还发现，服用一种抗胆固醇的他汀类药物或能有效治疗这种疾病。

这对于众多肺泡蛋白沉着症患者或许是一个好消息，因为目前针对这种疾病的标准治疗方法是全肺灌洗，从本质上来讲，这种方法会清除患者肺部中的粘稠物，而这是一种侵入性较强的手术，患者需要接受全身麻醉，此外，每次肺部堵塞时患者都需要重复这种步骤，这无形中就会降低患者后期的生活质量。

研究人员发现，罪魁祸首或许就是胆固醇，医学博士Bruce Trapnell表示，肺泡蛋白沉着症与巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)所介导的细胞调节的破坏直接相关，GM-CSF对于肺部中完全成熟的巨噬细胞的发育至关重要，而对于肺部中的巨噬细胞而言，其需要经常清除表面活性剂（对肺功能非常重要的物质）才能保证人们正常呼吸。

文章中，研究人员对患有肺泡蛋白沉着症的患者和小鼠模型进行研究，结果发现，GM-CSF所介导的细胞调节的破坏或会诱发肺泡蛋白沉着症，细胞的异常调节能降低巨噬细胞处理并清理胆固醇的能力，从而就会使得胆固醇在肺部中积累，此外还会诱发表面活性剂水平增加，进而诱发肺泡蛋白沉着症，并阻碍患者呼吸。研究者Trapnell解释道，如今我们发现胆固醇自我平衡的破坏是诱发肺泡蛋白沉着症的主要病因，我们知道巨噬细胞中的胆固醇能作为一种新型疗法的靶点，这或为后期开发新型靶向性疗法提供了一定思路。

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【7】Sci Transl Med：他汀类药物可以增强血癌化疗疗效

doi：10.1126/scitranslmed.aaq1240

他汀类药物在实验研究及流行病学研究中已经展现出了抗癌潜力。但是这些研究发现的益处都是有限制的，例如仅仅和某些药物一起联合使用才能治疗某些种类的癌症。而近日来自加州大学等单位的科学家们发现使用他汀类药物抑制3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶（3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase，HMGCR）可以增强B细胞淋巴瘤-2（BCL-2）抑制剂维奈托克（venetoclax，ABT-199)对主要的白血病和淋巴瘤细胞的促凋亡效应，但是不影响正常的人外周血单核细胞，相关研究成果于近日发表在Science Translational Medicine上，题为“Statins enhance efficacy of venetoclax in blood cancers”。

通过抑制甲羟戊酸的产生，抑制HMCR可以抑制蛋白质香叶酰香叶酰化（geranylgeranylation），导致促凋亡蛋白p53上调凋亡调节因子（proapoptotic protein p53 up-regulated modulator of apoptosis，PUMA）的上调，研究人员进行的动态BH3图谱也再次确认他汀类药物可以促进细胞凋亡。此外，对三项关于慢性淋巴细胞白血病的临床试验的回顾性研究也发现背景他汀类药物的使用与病人对维奈托克的响应率增加有关，具体表现在完全响应率增加。

【8】PNAS：他汀药物能够同时治疗多发性硬化与降低胆固醇

doi：10.1073/pnas.1818978116

UCL研究发现，广泛使用的他汀类药物辛伐他汀可以在医学上帮助患有继发性进展型多发性硬化症（SPMS）的患者 - 原因可能与药物预期的降胆固醇影响无关。“虽然这项研究无法提供关于他汀类药物在进展性MS中成功的原因究竟是什么的最终答案，但对未来的相关研究有指导作用”主要作者Arman Eshaghi博士说到：“这为找到更好的药物目标铺平了道路，例如MS等无法治愈的疾病。”

MS在英国影响超过100，000人，并且大多数人希望能够形成这种病症的渐进形式。它会引起人们走路，移动，观察，思考和感受的问题。目前没有治愈MS和治疗SPMS的有效治疗方法。

研究人员使用了UCL领导的2期MS-STAT试验数据，该试验中有140名患有SPMS的患者服用高剂量的辛伐他汀（每天80mg）或服用安慰剂两年。参与者年龄在18-65岁之间，并且扩展残疾状况量表（EDSS）得分在4到6.5之间。

在整个试验期间，使用MRI脑部扫描评估脑容量，使用EDSS评估残疾水平并测量血清胆固醇水平，并且参与者完成了几个调查问卷以检查MS对他们日常生活的影响。在服用辛伐他汀的组中，与服用安慰剂的患者相比，脑容量减少了43％。对两种残疾指标的影响较小但仍然显着，EDSS（残疾程度）变化较慢，问卷调查得分改善，测量了MS对日常生活的影响。

虽然这项研究表明辛伐他汀对延缓残疾恶化和减缓SPMS患者的脑萎缩（收缩）有积极作用，但并不完全确定这种益处的原因是什么。

【9】JAMA Network Open：提高他汀的使用剂量有助于挽救患者生命

doi：10.1001/jamanetworkopen.2018.5554

服用较高剂量他汀类药物并按医生建议服用药物的患者可以预防数千例心脏病发作和心血管疾病死亡。研究结果来自伦敦帝国理工学院和莱斯特大学的研究人员进行的一项研究，该研究估计，通过将患者置于高强度胆固醇中，可避免英国高风险患者中的12，000例心血管事件（如心脏病发作或中风）。 - 降低药物并确保患者坚持正确的治疗方案。这篇论文今天发表在《JAMA Network Open》杂志上，是第一个研究高强度他汀类药物治疗和依从性已经患有心血管事件并且未来心血管事件风险增加的患者的综合效果。

它揭示了那些服用最高剂量（强度）他汀类药物以降低其低密度脂蛋白胆固醇水平（在动脉中积聚的“坏”胆固醇）的人，以及最重要的是，根据医生建议服用药物的人，看到最大的降低未来心血管事件的风险。患者依从性描述了患者遵循医疗建议并正确服药的程度。它可以显着影响治疗的成功程度，因为患者可能不会经常服用药物，不用药物，或完全停药 - 特别是如果他们看到或感觉不能立即从服用药物中获益。这一点尤为重要，因为与其他疾病相比，血液中的高胆固醇水平可能不会引起任何明显的症状。

来自帝国公共卫生学院和该研究的主要作者的Kausik Ray教授说：“这里的基本信息是，长期坚持减少胆固醇摄入，有利于病人的长期健康。“在降低风险方面，我们可以看到那些做得最好的人是那些坚持推荐剂量且服用更有效的药物治疗方案的人。但如果有人不打算按照建议接受治疗，他们实际上可能是服用更高剂量的他汀类药物会更好，这样当他们服用药物时，他们的胆固醇就会减少。“

【10】JAMA Neurol：他汀类药物也能降低个体患阿尔兹海默病的风险？

doi：10.1001/jamaneurol.2016.3783

近日，一项刊登在国际杂志JAMA Neurology上的研究报告中，来自南加州大学的研究人员通过研究发现，大量使用降胆固醇的他汀类药物或和阿尔兹海默病（AD）风险降低直接相关，但这种风险降低因所使用的他汀类药物和种族的不同而变化，研究者认为，他们需要进行临床试验进一步对此证实。

此前研究中研究者就阐明了他汀类药物和阿尔兹海默病之间的保护性关联，这项研究中，研究者Julie M. Zissimopoulos及其同事对来自将近400万个医疗保险受益人的数据进行分析，这个个体都使用他汀类药物来检测药物和其患早期阿尔兹海默病之间的关联，研究者分析了高水平和低水平摄入他汀类药物以及四种常见不同类型他汀类药物对患者的影响，这四种他汀类药物包括：辛伐他汀、阿托伐他汀、普伐他汀和罗舒伐他汀。

研究者指出，本文的主要研究结果包括：1）从2009至2013年，1.72%的女性以及1.32%的男性都会每年进行AD的检查；2）白人男性患AD的风险最低（1.23%）；3）相比白人而言，黑人和西班牙裔人摄入他汀类药物的平均天数较少；4)高水平摄入他汀类药物能够降低女性15%患AD的风险，能够降低男性12%患AD的风险，而这种风险降低因种族和性别而改变。5）在西班牙裔男性、白人以及黑人女性中AD的风险会降低，但在黑人男性中，高水平摄入他汀类药物和低水平摄入他汀类药物降低个体患AD的风险无明显差异；6）大量摄入辛伐他汀能够降低白人、西班牙裔、黑人女性以及白人、西班牙裔男性患AD的风险；7）摄入任何他汀类药物都不会降低黑人男性患AD的风险；8）阿托伐他汀能够降低白人、黑人、西班牙裔女性以及西班牙裔男性患AD的风险；9）普伐他汀和罗舒伐他汀能够降低白人女性患AD的风险。（生物谷Bioon.com）

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