Cell解读！揭秘神经组织如何保证胰腺癌细胞免于饥饿影响？

2020年11月19日 讯 /生物谷BIOON/ --近日，一项刊登在国际杂志Cell上的研究报告中，来自纽约大学Grossman医学院等机构的科学家们通过研究发现，神经组织或能保持胰腺癌细胞免于饥饿；文章中，研究人员通过对癌细胞、小鼠和人类组织样本进行研究后发现，胰腺癌细胞或能通过向神经组织发送信号来避免饥饿，这些神经组织生长在密集的肿瘤上并能够分泌营养物质。

这项研究中，研究人员重点对胰腺导管腺癌（PDAC）进行研究，其是一种最致命的胰腺癌，患者的5年存活率低于10%，这种肿瘤会刺激致命组织的生长，从而挤压血管并减少诸如丝氨酸等血源性营养物质的供应，这种氨基酸能用作蛋白质的基本组成部分，同时其也是癌细胞繁殖所需要的营养物质。研究者指出，饥饿的胰腺癌细胞能分泌一种名为神经生长因子的特殊蛋白，进而向神经细胞的延伸部分发送信号，从而指导其在肿瘤深处生长，这种名为轴突的延伸部分能够分泌丝氨酸，从而将胰腺癌细胞从饥饿中解救出来并恢复其生长。

研究者Alec Kimmelman说道，本文研究提供了更多的证据表明，胰腺癌是一种非凡的代谢清道夫，这或许有助于维持其致命特性；神经组织将营养物质从血液中输送到严苛的胰腺肿瘤微环境的能力是一种非常有意义的适应性，其会有望帮助研究者开发新型治疗性方法来干预这种独特的灵活性。研究者发现，缺少丝氨酸的胰腺癌能利用mRNA转化为蛋白质的信息指令，而mRNA的分子骨架—碱基则会使用称之为密码子的三个碱基单位来解码成为氨基酸，被称之为核糖体的细胞机器则会在将氨基酸以正确的顺序连接在一起时读取每个密码子，但如果缺乏可用的氨基酸，核糖体的功能的就会停滞。

图片来源：Dr. Triche National Cancer Institute

让研究人员惊讶的是，他们发现，对丝氨酸饥饿的胰腺癌细胞会更加显著减慢6个丝氨酸密码子中的2个（TCC和TCT）翻译为氨基酸链的速度。在丝氨酸饥饿的情况下，这种变异性让癌细胞能够最大限度地减少特定蛋白质的产生，从而保存在饥饿期间的能量储存，但其会持续构建这种压力适应性的蛋白质，比如神经生长因子（NGF）等，其恰好由很少的TCC和TCT密码子所编码。NGF和其它因子能促进神经组织在胰腺肿瘤中生长，并能够增加肿瘤的生长，这项研究中，研究人员首次揭示了，作为传递信息的神经细胞的延伸结构，轴突能够通过在营养缺乏的区域分泌丝氨酸的方式来为癌细胞提供代谢支持。

这项研究中，研究人员描述了胰腺癌细胞寻找能量的新方式，2016年的一项研究中，研究人员就发现，这种细胞能向周围的星状细胞发送信号，从而促进其将细胞组分分解为能被肿瘤细胞所利用的基本元件，随后2019年的一项研究也指出，胰腺癌细胞能够拦截一种称之为巨胞饮(macropinocytosis)的过程，巨胞饮是正常细胞将营养物质从外膜拉进来的一种生理学过程，有意思的是，这项最新研究结果发现，星状细胞和巨胞饮过程并不能为癌细胞生长提供足够的丝氨酸，而这需要轴突来进行运输。

研究者表示，在喂食无丝氨酸饮食的PDAC小鼠中能够观察到肿瘤的生长速度减缓了50%，为了超越单独饮食所能达到的效果，研究人员还使用了一种已经获得FDA批准的名为LOXO-101的药物来阻断轴突被招募到PDAC肿瘤中，该药物能阻断与神经生长因子（TRK-A）相互作用的神经元细胞表面的受体蛋白的激活，从而就能抑制神经元将轴突输送到肿瘤中的能力。这种药物单独使用并不会减缓小鼠机体中PDAC肿瘤的生长，但当与无丝氨酸的饮食联合使用时就能将肿瘤的生长速度额外减缓50%，这就表明，在丝氨酸被剥夺的肿瘤区域，神经组织能够支持PDAC肿瘤细胞的生长。

研究者Robert Banh表示，由于TRK抑制剂已经获批用于治疗某些癌症，在大约40%不能制造丝氨酸的PDAC肿瘤患者中，其可能会在患者术后与低丝氨酸饮食相结合才会凸显出价值；是否这种方法能够通过限制营养的供应来降低肿瘤的复发还需要后期科学家们进行临床试验来证实。（生物谷Bioon.com）

参考资料：

【1】Robert S.Banh，Douglas E.Biancur，Keisuke Yamamoto， et al. Neurons Release Serine to Support mRNA Translation in Pancreatic Cancer， Cell (2020) doi：10.1016/j.cell.2020.10.016

【2】Nerves keep pancreatic cancer cells from starving

by NYU Langone Health