丙酮酸激酶缺乏症(PKD)疾病修正疗法！美国FDA批准首创口服PK变构激活剂Pyrukynd(mitapivat)!
来源：本站原创 2022-02-19 02:50
3期临床试验显示，在接受/不接受常规输血的PKD患者中，mitapivat显著改善溶血和贫血，显著降低输血负担。
丙酮酸激酶缺乏症-PKD（图片来源：sehat.com）
2022年02月18日讯 /生物谷BIOON/ --Agios制药公司近日宣布，美国食品和药物管理局（FDA）已批准Pyrukynd（mitapivat）：用于丙酮酸激酶缺乏症（PKD）成人患者，治疗溶血性贫血。Pyrukynd通过优先审查程序获得批准，此前已被授予孤儿药资格（ODD）。目前，该药也正在接受欧洲药品管理局（EMA）的审查，预计2022年底获得审批决定。
Pyrukynd是一种首创口服丙酮酸激酶（PK）激活剂，也是第一种治疗PKD的疾病修正疗法（DMT）。来自3期ACTIVATE和ACTIVATE-T研究的数据显示，在PKD成人患者中（包括未接受定期输血的患者和接受定期输血的患者），Pyrukynd治疗显著改善溶血和贫血，降低输血负担。
PKD是一种罕见的、使人衰弱的罕见、终身溶血性贫血，无论患者的输血状况如何，其特征都是影响多个器官的严重并发症。PKD会导致慢性疲劳、溶血危象、胆结石、脾肿大、肝硬化、肺动脉高压和骨质疏松症，疾病负担会影响患者驾驭工作和其他日常活动的能力，以及心理健康。
Pyrukynd的活性药物成分为mitapivat是一种首创、口服、小分子变构激活剂，通过变构结合PK四聚体并增加PK活性发挥作用。在PKD患者中，红细胞型丙酮酸激酶（PK-R）编码基因发生突变，导致三磷酸腺苷（ATP）减少、红细胞寿命缩短、慢性溶血。
mitapivat化学结构式（图片来源：rechemscience.com）
丙酮酸激酶缺乏症（PKD）是一种罕见的遗传性疾病，表现为慢性溶血性贫血，即红细胞加速破坏。PK-R基因的遗传突变导致红细胞内细胞能量的缺乏，表现为丙酮酸激酶（PK）酶活性降低、三磷酸腺苷（ATP）水平下降和上游代谢物（包括2,3-DPG[2,3-二磷酸甘油酯]）的积累。
PKD可引起严重的并发症，包括胆结石、肺动脉高压、髓外造血、骨质疏松和铁超载及其后遗症，无论贫血程度或输血负担如何，都可能发生。PKD也会导致生活质量问题，包括工作和学校活动、社会生活和情绪健康方面的挑战。
PKD的治疗选择非常有限。当前的PKD治疗策略，包括红细胞输注和脾切除术，但都与短期和长期风险有关，包括铁超载、血凝块和感染风险增加。Pyrukynd已被证明对PKD患者具有临床益处，不论其输血负担如何。
mitapivat作用机制（点击图片，查看大图）
美国FDA批准Pyrukynd基于2项关键3期临床研究（ACTIVATE，ACTIVATE-T）的结果。ACTIVATE研究在未接受定期输血的PKD成人患者中开展，结果显示，研究达到了主要终点：mitapivat治疗组有40%的患者实现了血红蛋白缓解（定义为血红蛋白从基线水平持续增加≥1.5 g/dL），而安慰剂组为0（双侧p＜0.0001）。
ACTIVATE-T研究在接受定期输血的PKD成人患者中开展，结果显示：在24周固定剂量期，37%（n=10）的患者实现输血负担与个体历史输血负担相比减少≥33%（单侧p=0.0002），有22%（n=6）的患者没有输血。2项研究中，mitapivat的安全性与先前报告的数据一致。
根据ACTIVATE和ACTIVATE-T 3期试验的结果，mitapivat有潜力对PKD患者产生有意义的影响。目前，PKD的治疗选择非常有限，mitapivat已被证明了对PKD患者的潜在临床益处，不论其输血负担如何。
2项研究数据的全面分析（包括患者报告结果[PRO]）已在2021年欧洲血液学协会（EHA）在线会议上公布。目前，Agios公司正在针对先前参加了ACTIVATE研究或ACTIVATE-T研究的PKD成人患者开展一项扩展研究，以评估mitapivat治疗的长期安全性、耐受性和疗效。（生物谷Bioon.com）
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