Nat Neurosci：揭示异常的星形胶质细胞蛋白分泌促进一些神经发育障碍

神经元通常被认为是使我们的大脑保持敏锐和运作的主要原因，而当涉及到大脑疾病时，它们被认为是主要原因。但是星形胶质细胞是人类大脑中另一种丰富的细胞，它可能首当其冲地承担了加剧某些神经发育障碍症状的责任。在一项新的研究中，来自美国索尔克研究所的研究人员如今确定了一种由星形胶质细胞产生的分子，它干扰了雷特综合征、脆性X染色体综合征和唐氏综合征中的正常神经元发育。他们指出阻断该分子可以减少小鼠大脑中的疾病迹象。相关研究结果于2022年8月30日在线发表在Nature Neuroscience期刊上，论文标题为“Aberrant astrocyte protein secretion contributes to altered neuronal development in multiple models of neurodevelopmental disorders”。

论文通讯作者、索尔克研究所的Nicola Allen副教授说，“这些发现是研究大脑中所有细胞，而不仅仅是神经元，如何在神经发育紊乱中相互作用的新推动力的一部分。这为通过靶向星形胶质细胞来治疗这些疾病的潜在疗法打开了大门。”

近年来，科学家们已发现星形胶质细胞在大脑发育和疾病中发挥着关键作用。比如，除非有星形胶质细胞存在，否则孤立的神经元不会形成连接和沟通。如果受疾病影响的星形胶质细胞与健康的神经元混合在一起，神经元就会开始显示出疾病的迹象。同样，如果受神经发育障碍影响的神经元接触到健康的星形胶质细胞，前者的功能会得到改善。然而，科学家们一直未能确定星形胶质细胞产生的哪些分子导致神经元的功能改善。

在这项新的研究中，Allen及其同事们从携带导致雷特综合征、脆性X染色体综合征或唐氏综合征的基因突变的小鼠或健康小鼠的发育中大脑内分离出星形胶质细胞和神经元。他们随后确定了每组星形胶质细胞产生的1235种不同蛋白的水平。他们发现在每种疾病中都有数百种水平较高或较低的蛋白，其中120种蛋白的变化在这三种疾病中是相同的：88种水平高于正常水平，32种低于正常水平。

论文第一作者、Allen实验室前研究生Alison Caldwell说，“从基础科学的角度来看，在这些遗传性疾病中，星形胶质细胞的蛋白分泌出现了如此多的变化，这很吸引人，更重要的是，这些变化中有许多在不同疾病之间是重叠的。对我来说，这突出了星形胶质细胞对正常的神经元发育是多么重要。”

一种称为胰岛素样生长因子（IGF）的蛋白分子让Allen团队眼前一亮。他们已知IGF有时可以减少患有神经发育障碍的小鼠的疾病症状。长期以来，人们一直认为这种治疗之所以有效，是因为患病的神经元没有产生足够的IGF。但他们发现了一种不同的解释---受到雷特综合征、脆性X染色体综合征或唐氏综合征影响的星形胶质细胞会产生高水平的Igfbp2，即一种能阻断IGF的蛋白。

体外培养的星形胶质细胞和神经元用于神经发育障碍，图片来自Nature Neuroscience, 2022, doi:10.1038/s41593-022-01150-1。

Allen说，“事实证明，神经元正在制造大量的IGF，但它不能到达它需要的地方，因为星形胶质细胞制造的Igfbp2分子正在干扰它。”

Allen团队继续证实，星形胶质细胞产生的过量Igfbp2是减缓神经元生长的原因，而阻断雷特综合征中星形胶质细胞产生的Igfbp2能促进神经元生长。此外，当用阻断Igfbp2的抗体治疗患有雷特综合征的小鼠时，大脑中的疾病迹象得到了缓解。

Allen说，“在将基于此的疗法应用于人类之前，我们仍然有很长的路要走，但我们认为它是有前景的。与其给予一种作用于整个身体的IGF治疗，还不如靶向大脑中的Igfbp2，也就是我们希望IGF发挥作用的地方。”

Allen团队正在计划对他们在患病的星形胶质细胞中发现的其他蛋白进行后续研究，以及在未来开展进一步的实验以更好地了解Igfbp2。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Alison L. M. Caldwell et al. Aberrant astrocyte protein secretion contributes to altered neuronal development in multiple models of neurodevelopmental disorders. Nature Neuroscience, 2022, doi:10.1038/s41593-022-01150-1.