盘点肺癌研究进展

2019年5月1日讯 /生物谷BIOON /——肺癌是近年来发病率、死亡率增长最快，对人类健康和生命威胁最大的恶性肿瘤之一，其中男性的肺癌发病率和死亡率均是所有恶性肿瘤中的第一位。基于此，小编为大家总结了最近关于肺癌的最新研究进展，以帮助大家了解为什么会患肺癌、为什么会耐药和复发以及肺癌有那些最新疗法。

【1】Nature：免疫系统攻击生长中的肺癌，迫使它们通过进化才能生存下来

DOI:10.1038/s41586-019-1032-7.

在一项新的研究中，来自TRACERx联盟的研究人员（下称TRACERx团队）正在以前所未有的细节分析肺癌是如何进化的。他们通过追踪850名患上肺癌最常见形式的患者来做到这一点。不过，他们知道仅着重关注肿瘤是不够的。他们也探究了肿瘤生长所在的环境。这意味着要密切关注癌症的最大天敌之一---免疫系统。相关研究结果发表在2019年3月28日的Nature期刊上，论文标题为“Neoantigen-directed immune escape in lung cancer evolution”。

图片来源：LRI EM Unit

在这项新的研究中，TRACERx团队分析了从尚未接受治疗的88例早期肺癌中采集的样本。除了观察肿瘤细胞中的DNA变化之外，他们还研究了每个肿瘤细胞读取了多少遗传密码。当DNA被读取时，部分遗传密码经转录后产生RNA分子，他们随后就追踪和测量这些RNA分子。TRACERx团队发现了癌细胞用于逃避免疫系统的一系列不同策略。这些策略包括更持久的解决方案---比如删除可能向免疫系统发出信号的缺陷性DNA片段，也包括更为临时的策略。

TRACERx团队发现肿瘤进化出的策略上的差异取决于肿瘤中存在的免疫细胞。充满着免疫细胞的肿瘤部分似乎采用临时策略来避免惹上麻烦---包括阻止某些DNA片段被读取。然而，具有相对较少免疫参与的肿瘤部分进化出更持久的解决方案。这有助于构建肿瘤如何适应周围环境的图像。对于McGranahan和Rosenthal来说，这开始解决关于免疫系统如何促进癌症进化的古老争论。

TRACERx团队如今可以更清楚地了解肺癌与免疫系统之间错综复杂的关系。他们从探险中走出来，心里想着未来的方向。McGranahan说道，“积极的一面是免疫系统肯定是活跃的，或者过去一直很活跃。因此，即使在我们仅能识别'冷'肿瘤区域的情况下，也有可能重新激活免疫系统。”这可能是癌症细胞为逃避免疫系统而发生的临时变化。不过，人们还需要开展更多的研究。

【2】多吃辣椒吧！因为辣椒中的化合物竟然可以阻止肺癌转移！

Spicy compound from chili peppers slows lung cancer progression

一项新的研究结果表明，辣椒中负责散热的化合物可能有助于减缓肺癌的扩散，肺癌是男性和女性癌症死亡的主要原因。大多数与癌症相关的死亡和癌症扩散到远处的器官有关，这一过程被称为转移。“肺癌和其他癌症通常会转移到大脑、肝脏或骨骼等部位，因此很难治疗。”马歇尔大学Joan C. Edward医学院Piyali Dasgupta博士实验室的博士生Jamie Friedman说道。“我们的研究表明，从辣椒中提取的天然化合物辣椒素可以作为一种新的治疗手段来对抗肺癌患者的转移。”Friedman在2019年4月6日至9日于佛罗里达州奥兰多举行的实验生物学会议期间，在美国病理调查学会(American Society for Investigative Pathology)的年会上发表这项研究。

在涉及三种培养的人类非小细胞肺癌细胞的实验中，研究人员发现辣椒素抑制了癌细胞的侵袭，这是癌细胞转移过程的第一步。他们还发现，与未接受治疗的小鼠相比，食用辣椒素的小鼠肺部转移癌细胞的区域更小。额外的实验表明辣椒素通过抑制Src蛋白的活化来抑制了肺癌的转移。这种蛋白在控制细胞增殖、分化、运动和粘附等过程的信号传导中发挥作用。

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“我们希望有一天辣椒素可以和其他化学疗法结合起来治疗多种肺癌。然而，临床使用辣椒素需要克服其令人不快的副作用，包括胃肠道刺激、胃痉挛和灼烧感。”研究人员正在努力鉴定无刺激性、同时保留辣椒素的抗肿瘤活性的辣椒素类似物，他们还试图鉴定出具有抗癌活性的天然无刺激性辣椒素类化合物。

【3】Nat Commun：研究人员揭示部分肺癌耐药的根本原因

DOI: 10.1038/s41467-018-08074-0

来自金泽大学的研究人员在《Nature Communications》上发表最新研究表明AXL（酪氨酸激酶受体家族的一员）会导致一些肺癌病人对奥西替尼具有固有的耐药性，联合奥西替尼和AXL抑制剂可以显著削弱癌细胞对奥西替尼的耐药性。治疗癌症会经常使用基于酪氨酸激酶抑制剂的药物，其中一种叫做奥西替尼，它已经被批准用于治疗EGFR突变的肺癌，具有一定的疗效。但是一些病人却天生具有对奥西替尼的耐药性，因此对该药反应很差。来自金泽大学的Seiji Yano及其同事现在发现AXL导致产生了耐受奥西替尼的癌细胞，从而导致了肺癌对奥西替尼的耐药性。

研究人员首先在体外实验中发现奥西替尼会激活EGFR突变的肺癌细胞中的AXL，随后他们发现AXL活性和细胞对酪氨酸激酶抑制剂之间的敏感性反相关，AXL表达与病人对奥西替尼的响应较差以及更早复发有关。Yano及其同事检测了耐药细胞是否高表达AXL。结果发现确实如此，同时使用AXL抑制剂NPS1034可以降低耐药细胞的生存率。研究人员随后研究了AXL抑制剂联合奥西替尼治疗小鼠肿瘤的疗效。只使用NPS1034治疗没有任何抗癌效果，只使用奥西替尼可以使肿瘤消退，但是肿瘤会在7周内再次生长起来。而同时使用抑制剂和奥西替尼可以使肿瘤在一周之内停止生长，且肿瘤大小在10周的时间内都维持稳定。治疗过程中也没有观察到小鼠出现严重的副作用。

这项发现为揭示导致EGFR突变的肺癌细胞耐受奥西替尼的原因提供了重要的分子机制，尤其是其中关于AXL的角色以及抑制其活性的效果。作者表示这些结果表明在治疗初期联合奥西替尼和AXL抑制剂也许可以防止癌细胞对奥西替尼产生耐药性。

【4】Cancer Discov：研究发现治疗小细胞肺癌的终极杀手！

DOI: 10.1158/2159-8290

来自德克萨斯大学安德森癌症中心的研究人员已经发现了一种免疫检查点抑制剂和抑制正常DA损伤修复（DNA damage repair，DDR）的靶向疗法可以显著抑制小鼠的小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）的生长，这意味着一种治疗这类恶性癌症患者的一种潜在新方法。这项研究于近日发表在《Cancer Discovery》上，表明PARP抑制剂奥拉帕尼和其他DDR抑制剂可以快速诱导产生免疫反应，从而使原来对免疫疗法不敏感的SCLC细胞对之敏感。该研究通讯作者、胸部/头颈部肿瘤内科副教授Lauren Averett Byers博士表示，SCLC是最恶性的几种癌症之一，占所有肺癌患者的15%左右，在美国每年有30000例新发病例。晚期SCLC的标准疗法是化疗，但是复发很常见，病人的平均生存期仅12个月，但是最近免疫疗法和化疗的联合使用已经成为了一种新标准，然而只有一小部分病人可以从这种新联合疗法中获益。

研究人员发现DDR抑制剂可以激活小鼠的免疫反应，从而增加肿瘤中杀伤肿瘤细胞的免疫细胞的数量。这个过程由一个叫做STING的通路控制，这个通路通常负责检测病毒或者细菌感染信号。在这项研究中，STING通路可以对DNA损伤产生响应激活免疫系统，最终使得SCLC细胞对免疫疗法更敏感。

“我认为这项研究的结果真的很让人惊讶，因为联合疗法非常显著增强了抗癌疗效。我认为我们的发现将使我们的病人获益。”测试PARP抑制剂或者免疫疗法治疗SCLC的临床试验正在进行中。Byers及其同事希望在今年底启动临床实验研究这种联合疗法在人体的疗效，他们还希望这种疗法能在DNA损伤增加的其他癌症病人（如BRCA突变的乳腺癌以及卵巢癌病人）身上产生效果。

【5】Cell Rep：老药新用！一类乳腺癌药物有望治疗耐药性肺癌！

DOI：10.1016/j.celrep.2018.12.003.

近日，一项刊登在国际杂志Cell Reports上的研究报告中，来自Francis Cric研究所的科学家们通过研究发现，一类用来治疗某些乳腺癌的药物或能帮助有效治疗对靶向性疗法产生耐药性的肺癌；文章中，研究者发现，当名为p110α的蛋白功能被阻断后，基因EGFR突变所诱发的小鼠机体的肿瘤就会发生明显萎缩。

阻断p110α的药物目前在针对某些类型乳腺癌的临床试验中表现出了巨大潜力，未来这种药物有望被批准在临床中使用，这项最新研究结果表明，这些药物或许能给EGFR突变且对疗法产生耐受性的肺癌患者带来潜在益处。研究者Julian Downward教授说道，在最初几年里，靶向性疗法对于治疗EGFR突变的肺癌患者非常有效，这些药物一直在不断改善，但很不幸的是，在使用了几年后，癌症开始对疗法变得耐受，并且开始不断扩散，而当前肺癌患者所使用的二线疗法就是常规的化疗手段，这种疗法并不具有靶向性，同时还会产生严重的副作用。

图片来源：James Heilman, MD/Wikipedia

研究者表示，这项研究中他们非常希望能够深入研究p110α抑制剂是否能作为一种新型的二线疗法来治疗肺癌，尽管当前研究尚处于初级阶段，后期研究人员还需要对小鼠和人类患者进行更为深入的研究来评估这种疗法的临床疗效。这项研究中，研究人员对RAS蛋白和p110α之间的相互作用进行了靶向性的处理，RAS基因会在大约五分之一的癌症中发生突变，其会诱发癌细胞失控生长，同时RAS基因还是本文研究中的重点，当研究人员阻断了EGFR突变的遗传修饰小鼠机体中的RAS蛋白和p110α的相互作用后，他们发现，小鼠机体的肿瘤发生了明显的萎缩。

在研究者进行干预之前，这种肿瘤在肺部中占据了大约三分之二的空间，当RAS蛋白和p110α的相互作用被遗传性阻断后，肿瘤的尺寸缩小到了肺部空间的十分之一，同时研究者所采用的干预措施并不会产生较大的副作用。研究者Julian说道，当我们想要确定具体的相互作用时，我们采用了一种在病人治疗中看似不太现实的遗传技术，同时目前研究人员还在寻找多种方法，通过阻断特殊的信号通路来明显降低治疗所带来的副作用，下一步研究者希望能够调查当前药物在抑制p110α上的作用效果，后期研究者们希望能够通过更为深入的研究开发出治疗耐药性肺癌的多种新型疗法。

【6】Cell子刊：使用CRISPR-Cas9可恢复化疗药物治疗肺癌的疗效

DOI: 10.1016/j.omto.2018.10.002.

肺癌中的一些基因有助于这种癌症对用来治疗它的一线化疗药物产生耐药性。在一项新的研究中，来自美国克里斯蒂安娜卫生保健系统和特拉华大学的研究人员发现CRISPR-Cas9基因编辑系统可能能够通过剔除或“敲除”肺癌中的一个称为NRF2的基因来恢复这些化疗药物的疗效。相关研究结果发表在2018年12月21日的Molecular Therapy-Oncolytics期刊上，论文标题为“Functional Gene Knockout of NRF2 Increases Chemosensitivity of Human Lung Cancer A549 Cells In Vitro and in a Xenograft Mouse Model”。

这项研究报道在组织培养物和小鼠中，当将化疗药物与用来让肿瘤基因NRF2失去功能的CRISPR-Cas9组合使用时，肿瘤生长停止，而且现存肿瘤的体积显著减少。以前的研究已表明NRF2基因控制着肺癌肿瘤中的细胞功能，这有助于它们阻止化疗药物的疗效，不然这些化疗药物可能会减少或完全消除它们。

论文通讯作者Eric Kmiec博士说，“我们的目标是看看CRISPR是否可以与化疗药物一起使用以便提供一种安全且经济的方法，从而为那些对治疗不作出反应的患者提供至少一种抵抗这种极具挑战性的癌症的机会。我们相信找到使用CRISPR改善现有疗法的方法将为患者带来一些初始的益处，当然我们要解决利用CRISPR进行基因编辑的DNA可遗传给后代带来的重要伦理问题。在探索基因编辑的健康益处的慢慢旅程中，我们迈出这个激动人心的一步。”

【7】Cancer Cell：鉴别出与致死性肺癌疗法耐药性相关的关键酶类

DOI: 10.1016/j.ccell.2018.11.007

近日，一项刊登在国际杂志Cancer Cell上的研究报告中，来自德克萨斯大学MD Anderson癌症研究中心的科学家们通过对表皮生长因子受体（EGFR）突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者进行研究，鉴别出了一种特殊酶类与癌症形成及对疗法耐受性直接相关，研究人员认为，现有的两种疗法对这种致死性常见肺癌或许具有一定的治疗效果，但这种肺癌常常会在患者治疗一年内发生复发。

图片来源：iran-daily.com

本文研究中，研究者揭示了NSCLC肿瘤中所发现的名为PKCδ的蛋白激酶C和EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）标准化疗法之间的特殊关系，基于对小鼠和人类组织样本进行研究，这种关联或许就能帮助PKCδ降低TKIs预防癌症形成的能力。目前在美国每年大约会有16万人会被诊断为NSCLC，而且大约有1.5万人会出现携带EGFR突变的癌症转移疾病。PKCδ或能作为一种常见的介导子，其能共享多种方法来对EGFR TKIs疗法产生耐受性，而且明显抑制PKCδ能够促进EGFR TKIs加速携带EGFR突变的耐药性肿瘤的萎缩。

如今研究人员开发出了能够靶向作用特殊耐药性机制的新一代TKIs，其能够帮助多存活几个月，但患者的疾病任然会发生复发，而且最终并无疗法选择；为了克服肿瘤的异质性耐药性发生，研究人员就必须鉴别出常见的介导子，阻断该介导子的功能或许就有望帮助研究人员开发出抵御肿瘤耐药性的新型机制。如今研究人员在携带肿瘤的小鼠和人类组织样本中发现PKCδ会高水平激活，这也就表明，PKCδ对于TKI耐药性的产生非常有必要，而且其与患者接受TKI疗法后无进展生存期恶化直接相关。研究者发现，在小鼠中使用的一种疗法组合：吉非替尼和药物sotrastaurin组合，似乎能有效作为一种潜在疗法来治疗EGFR突变的NSCLC TKI耐药，吉非替尼是一种FDA批准用于治疗EGFR突变的NSCLC的TKI，而药物sotrastaurin在临床中被批准用于治疗癌症和其它疾病。

【8】Nat Med：重大进展！鉴定出耐药性肺癌的致命弱点

DOI:10.1038/s41591-018-0264-7.

在一项新的研究中，为了鉴定出肺癌耐药性产生的驱动因子，美国加州大学旧金山分校生物工程与治疗科学副教授Sourav Bandyopadhyay博士及其团队采用了多种发生EGFR突变的癌细胞系，并利用第三代靶向EGFR突变蛋白的药物奥希替尼（osimertinib）或罗西替尼（rociletinib）处理这些癌细胞系，其中奥希替尼被美国食品药品管理局（FDA）批准用来治疗EGFR发生突变的非小细胞肺癌（NSCLC）。尽管这些癌细胞系在接受药物处理后似乎都死掉了，但是仅在6周后，它们对这两种药物都产生耐药性。

图片来源：NIH

在这些癌细胞不再对这两种EGFR靶向药物作出反应后，这些研究人员测试了另外94种药物以便观察是否有药物能够逆转这种获得性耐药。他们发现，当与奥希替尼或罗西替尼联合使用时，一种靶向极光激酶A（Aurora Kinase A, AURKA）的药物会一劳永逸地杀死这些癌细胞。当将来自肺癌患者的耐药肿瘤移植到活的小鼠中时，他们观察到类似的结果。虽然当单独用EGFR靶向药物治疗小鼠时肿瘤继续生长，但是一种同时靶向EGFR和AURKA的双管齐下方法导致这些肿瘤缩小，与此同时没有观察到小鼠存在毒副反应。

这些研究人员进一步发现AURKA本身并不能促进肿瘤生长。这就是为什么仅靶向AURKA的治疗方案未能阻止癌症进展。AURKA给恶性肿瘤提供一种逃避死亡的方法。奥希替尼和罗西替尼通过关闭EGFR突变蛋白起作用。这不仅会减缓癌症的生长速度，还会触发它的自毁机制，从而导致肿瘤消退和死亡。这就是说，直到肿瘤重建内部分子通路和激活AURKA，它们才能逃避死亡。AURKA是癌症的逃生舱。AURKA独立于EGFR，这意味着不论EGFR告诉细胞的自杀通路做什么，AURKA都会让这些自杀通路沉默，从而确保癌症持续存活。通过同时靶向EGFR突变蛋白和AURKA，这些研究人员封闭了癌症的逃生舱，从而有效地锁定了癌症的命运。

这些研究人员不仅发现了一种靶向耐药性肿瘤的新方法，他们还发现一种生物标志物可让临床医生区分他们正在治疗的肺癌是否对靶向EGFR和AURKA的联合疗法是敏感的。这些研究人员在从多名患者体内获取的晚期耐药性肺癌活组织中发现一种名为TPX2的蛋白的水平增加了。他们认为作为一种已知激活AURKA的蛋白，TPX2可能有助于临床医生确定患者体内的肿瘤何时会被这种联合靶向疗法杀死。Bandyopadhyay说，下一步是努力让这种双管齐下的方法和TPX2生物标志物被批准用于临床试验之中。

【9】Nanoscale ：石墨烯探测器助力肺癌的早期诊断

DOI: 10.1039/C8NR08405J

来自埃克塞特大学的一组科学家开发出一种新技术，可以创建一种高灵敏度的石墨烯生物传感器，能够检测最常见的肺癌生物标志物分子。新的生物传感器设计可以彻底改变现有的电子鼻（电子鼻）装置，识别特定蒸汽混合物的特定成分 - 例如人的呼吸 - 并分析其化学成分以确定原因。该研究团队认为，新开发的设备具有以尽可能早的方式识别特定肺癌标志物的潜力，方便且可重复使用 - 使其既具有成本效益又对全球卫生服务提供者非常有益。该研究发表在皇家化学学会的同行评审期刊Nanoscale上。

埃克塞特大学的研究生兼研究员Ben Hogan解释说：“我们开发的新型生物传感器表明，石墨烯在电子鼻设备中具有显着的电极潜力。这是第一次，我们已经证明，通过合适的图案化，石墨烯可以用作生物标记物的特异性，选择性和灵敏的检测器。我们相信，随着我们设备的进一步发展，早期检测肺癌的廉价，可重复使用和准确的呼气测试可以成为现实。”

寻求发现可行的新技术以准确检测早期肺癌是全球最大的医疗保健挑战之一。尽管肺癌是最常见且具有攻击性的癌症之一（每年全球约有140万人死亡），但在早期阶段缺乏临床症状意味着许多患者直到后期才被诊断出来，这使得难以治愈。目前还没有廉价，简单或广泛可用的筛查方法用于肺癌的早期诊断。然而，对于这项新研究，来自埃克塞特的团队研究了石墨烯是否可以成为新的增强型生物传感器设备的基础。

【10】Nat Med：放射治疗可诱导肺癌细胞对CTLA-4阻断产生应答

DOI: https://doi.org/10.1038/s41591-018-0232-2

在一些临床前研究和对一些黑色素瘤病人进行的研究中曾发现局部放射治疗能够增强机体对抗CTLA-4抗体的系统性应答，但是对于一些无法对CTLA-4阻断产生应答的肿瘤来说，放射治疗是否也能诱导有效的系统性应答目前仍不清楚。

放射治疗能够促进抗肿瘤T细胞的激活，这种作用依赖受放射线照射的肿瘤中诱导表达的I型干扰素。而有研究证实在肿瘤小鼠模型中I型干扰素是实现远端抗肿瘤应答的关键因素。接受放射治疗和CTLA-4阻断联合治疗的病人如何实现远端应答，其中的机制还不清楚。最近来自美国威尔康奈尔医学中心的研究人员在国际学术期刊Nature Medicine上报道了他们关于上述问题的最新研究进展。

在这项研究中，研究人员在抵抗化疗并发生转移的非小细胞肺癌病人体内发现放射治疗和CTLA-4阻断能够诱导系统性抗肿瘤T细胞的出现，对于这些病人来说，抗CTLA-4抗体无法单独发挥有效作用，与化疗药物联合使用也没有有效的治疗效果。

研究人员在18%的入组病人体内观察到客观应答反应，31%病人的病情得到了控制。在放射治疗后血清IFN-β出现增加，血液T细胞克隆的早期动态变化是最强力的应答预测事件，也证实了临床前研究的机制研究结果。他们又对一个产生应答的病人进行功能性分析发现CD8 T细胞在体内出现快速扩增，放射治疗诱导一个编码新抗原的基因出现表达上调，而CD8 T细胞可以识别这种新抗原。这项研究也支持了放射治疗可以将抗原突变暴露给免疫系统的假设。（生物谷Bioon.com）