新药通过阻止细菌进化来狙击超级细菌
来源：本站原创 2020-03-11 16:42
2020年3月11日讯 /生物谷BIOON /——科学家们试图通过干扰细菌的进化来阻止抗生素耐药性的传播。科学家们可能已经发现了对抗耐抗生素超级细菌的新武器：阻止细菌进化的药物。耐抗生素细菌是那些即使在本应杀死它们的抗生素的猛烈攻击下仍能存活的微生物。根据美国疾病控制与预防中心(CDC)的数据，美国每年至少有280万人感染这种超级强大的抗药细菌或真菌。细菌进化
细菌进化成"抗菌素耐药性"的方法之一是从它们的环境中获取自由漂浮的遗传物质。然后，他们将这些基因整合到自己的DNA中。通过这种方式，细菌可以收集来自已经具有耐药性的微生物的基因，从而获得耐药性。但是，如果没有合适的工具，细菌无法捕捉到任意的DNA片段；这些"虫子"必须首先进入一种特殊状态，来建造从周围环境中获取遗传物质所需的工具。
图片来源：Cell Host & Microbe
当细菌处于压力下，比如接受抗生素治疗时，它们会变得有能力。研究表明，几种常见的抗生素实际上是通过将细菌推入压力过大的状态来推动抗生素耐药性的传播。但是现在，一项对肺炎链球菌的新研究强调了这个矛盾问题的一个潜在解决方案：从一开始就阻止细菌变得有能力的药物。
这项研究近日发表在《Cell Host & Microbe》杂志上。美国疾病控制与预防中心表示，这些细菌通常生活在人类的鼻子和喉咙里，如果它们进入血液、鼻窦、耳朵、肺或覆盖大脑或脊髓的组织，就会引发严重的感染。
抗生素是治疗这些感染的唯一有效方法，但在超过30%的病例中，肺炎链球菌对一种或多种抗生素具有耐药性。研究人员表示，如果所谓的"反进化"药物在人类身上被证明是安全的，或许这些药物可以帮助防止更多的菌株获得耐药性。
停止传播
研究人员对1300多种药物进行了筛选，以确定哪些药物能让细菌的特殊能力嘎然而止。结果显示有46种这样的药物，包括抗精神病药物、抗微生物药物和抗疟疾药物。研究人员发现，尽管这些药物各不相同，但它们在低剂量时都是通过相同的机制预防疾病。
该研究的作者、瑞士洛桑大学(Swiss University of Lausanne)基础微生物学系的教授Jan-Willem Veening和他实验室的博士后研究员Arnau Domenech表示："研究人员关于这种能力的研究已经持续了几十年，我们知道所有的关键组成部分。"
一个关键的组成部分，被称为质子动力(PMF)，允许细菌产生能量，输入营养，并运送货物进出细胞。当细菌进入这种"胜任"状态时，它们通常会释放出一种名为CSP的肽，这种肽在细胞外积累，一旦积累超过一定的阈值，就会触发"胜任"(获取耐抗生素基因片段的能力)机制。
但是，当使用抗进化药物时，肺炎链球菌不再能维持正常的PMF，而通常输送CSP的转运蛋白发生故障。Domenech和Veening说："由于'胜任'通路受到严格调控，如果不输出CSP，关键化合物的表达就会受阻，能力就会受到抑制。"
作者测试了几种药物--抗微生物、抗精神病药和抗疟疾药--对培养的肺炎链球菌的作用，发现它们都通过干扰PMF成分来阻断肺炎链球菌的能力。他们在活老鼠和实验室培养皿中的人类细胞中都发现了同样的结果。
图片来源：Cell Host & Microbe
"目前工作的美妙之处在于我们发现了几种化合物……这可以轻微干扰PMF，而不影响细胞的正常生长，" Domenech和Veening说道。
宾夕法尼亚州立大学疾病生态学和生物学教授Andrew Read没有参与这项研究，他说，"它破坏了驱动选择耐药性的细菌的生长。"他说，如果药物能够在不导致细菌产生耐药性的情况下阻断细菌的能力，"那么细菌将对'抗生素治疗'保持敏感"。
作者在他们的论文中指出，未来的研究将需要确定"'抗进化'药物能否与抗生素实际结合使用，以防止抗生素耐药性的扩散"。Domenech和Veening表示："我们下一步将测试(这些药物)是否对肺炎链球菌有特异性，或者它们是否也能阻止其他人类病原体获得耐药性。"为了防止抗药性而阻止进化的哲学应该也适用于其他细菌，但具体的药物靶点可能在它们之间有所不同。
许多研究小组的目标是用新的抗生素药物来消灭细菌，但"这并不是要消灭细菌，而是要阻止基因变异的作用。" Domenech说。"对我来说，(这些)是伟大的第一步--我们要继续往前走。"（生物谷Bioon.com）
参考资料：
【2】Jan-WillemVeening et al. Proton Motive Force Disruptors Block Bacterial Competence and Horizontal Gene Transfer. Cell Host & Microbe. https：//doi.org/10.1016/j.chom.2020.02.002
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