如何理解阿尔茨海默病新药的详细数据

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来源：药明康德 2019-12-07 17:06

今年10月23日，渤健（Biogen）和卫材（Eisai）公司联合宣布，计划在明年向FDA递交β淀粉样蛋白（β-amyloid）抗体aducanumab的生物制品申请（BLA），治疗早期阿尔茨海默病（AD）患者。而在今年3月，渤健和卫材曾经宣布，由于独立数据监督委员会认为aducanumab达到预期疗效的可能性很小，终止aducanumab的3期临床试验。这

今年10月23日，渤健（Biogen）和卫材（Eisai）公司联合宣布，计划在明年向FDA递交β淀粉样蛋白（β-amyloid）抗体aducanumab的生物制品申请（BLA），治疗早期阿尔茨海默病（AD）患者。而在今年3月，渤健和卫材曾经宣布，由于独立数据监督委员会认为aducanumab达到预期疗效的可能性很小，终止aducanumab的3期临床试验。这一“惊天逆转”的消息一出，可谓“一石激起千层浪”，引起了业界和大众的广泛热议。自2003年以来，美国FDA尚未批准任何AD新药，aducanumab的“起死回生”无疑为成千上万的AD患者带来了一线曙光。

渤健在10月23日召开的电话会议上公布了对aducanumab在两项3期临床试验（EMERGE和ENGAGE）中试验数据的分析结果，然而这些数据让业内专家非常困惑。因为aducanumab在两项设计相同的3期临床试验中获得了截然相反的试验结果。是什么原因导致了aducanumab在两项试验中的表现大相径庭？渤健在10月23日公布的数据并没有给出令人信服的解释。

今日，渤健在第12届阿尔茨海默病临床试验（12th Clinical Trials on Alzheimer’s Disease， CTAD）会议上公布了大家期盼已久，万众瞩目的aducanumab在EMERGE和ENGAGE临床试验中获得的详细试验结果。

EMERGE和ENGAGE临床试验结果不同是由于什么原因？

渤健在10月23日公布的数据中，最令人惊讶的恐怕就是EMERGE和ENGAGE两项理论上设计完全相同的临床试验，却得出了完全不同的结果。在EMERGE临床试验中，接受高剂量aducanumab治疗的患者组，衡量认知能力的CDR-SB评分降低22%（评分降低意味着疾病症状恶化速度减缓），而在ENGAGE临床试验中，同样接受高剂量aducanumab治疗的患者组CDR-SB评分反而升高了2%。那么这两组患者接受的治疗有什么不同么？

这要从这两项试验的临床设计谈起。参加临床试验的AD患者可以被分为两类，一类患者携带称为ApoE ε4的等位基因（ApoE ε4+），而另一类患者不携带ApoE ε4等位基因（ApoE ε4-）。编码ApoE蛋白的等位基因在人群中有三大类型，分别为ApoE ε4，ApoE ε3，和ApoE ε2。携带ApoE ε4的群体患上AD的风险比其他群体来讲显着升高。

同时，渤健的前期试验结果表明，ApoE ε4+患者在接受aducanumab治疗时更容易出现一种名为ARIA的副作用。ARIA的全名是淀粉样蛋白相关成像异常（amyloid associated imaging abnormality），这可能是大脑水肿或微出血的迹象。由于这一副作用，ApoE ε4+患者在最初的试验设计中，接受的aducanumab最高剂量为6 mg/kg。而不携带ApoE ε4的患者可以接受的最高剂量为10 mg/kg。就是说，在同一个高剂量组里，根据患者是否携带ApoE ε4，他们接受的aducanumab剂量是不同的。

在2017年3月，渤健对试验流程进行了更改，根据对ARIA的研究，渤健发现这一副作用对患者的健康影响并不大，因此更新的试验流程（Protocol Version 4， Pv4）中，携带ApoE ε4的患者也可以接受最高剂量为10 mg/kg的aducanumab的治疗。这意味着，在高剂量组中，携带ApoE ε4的患者接受的aducanumab剂量并不统一，有的患者可能接受的是6 mg/kg，而其它患者接受的是10 mg/kg。

而由于EMERGE和ENGAGE两项试验招募患者的速度不同，导致了在高剂量组中，真正接受了10 mg/kg的aducanumab治疗的患者比例有显着差别。在试验流程更改之前，在EMERGE的高剂量组中，只有21%的患者能够接受14次10 mg/kg的治疗。而在ENGAGE的高剂量组中，这一患者群的比例下降到15%。这是这两组患者之间的一个重要不同之处。

新试验流程下入组的患者群中，EMERGE和ENGAGE试验数据相似

在新的试验流程下（Post-PV4），入组患者能够接受10 mg/kg的高剂量aducanumab治疗的比例显着升高，EMERGE组中51%的患者在整个临床试验中能够接受14次10 mg/kg的治疗，而ENGAGE组中47%的患者能够接受14次 10 mg/kg的治疗。

如果我们聚焦于这些有更大几率接受最高剂量aducanumab治疗的患者亚群，那么数据分析发现，EMERGE和ENGAGE临床试验的数据非常类似。在新试验流程下入组的患者中，EMERGE和ENGAGE试验中高剂量组患者的CDR-SB分数分别下降了30%和27%。这些数据表明，在EMERGE和ENGAGE组中，持续接受10 mg/kg剂量的aducanumab治疗的患者能够获得一致的疾病症状缓解。

众多疑问有待解决

Aducanumab的详细结果显示，如果患者能够持续接受10 mg/kg的高剂量aducanumab的治疗，那么他们认知能力的下降能够得到改善。这并不意味着患者的认知能力得到了改善，而是下降的速度减慢了。不过对于AD患者来说，这有着非常重要的意义。参与这一临床试验的研究员之一，多伦多记忆项目（Toronto Memory Program）的医学主任Sharon Cohen博士说：“这意味着对于轻度患者来说，他们有更多时间能够自理，他们能够工作、购物、旅行…对于AD患者来说，最令人担忧的就是生活无法自理，我认为，这种改善对我们的患者来说非常重要，远远超过记忆测试中评分的改变数值。”

渤健计划在明年年初向FDA递交监管申请，同时，该公司将重新启动终止的3期临床试验，让参加EMERGE和ENAGE试验的患者重新开始接受aducanumab的治疗。

不过，即便公布了aducanumab的详细结果，仍有很多与aducanumab相关的疑问尚未得到解答。例如：

Aducanumab对不携带ApoE ε4的AD患者的疗效如何？

渤健公布的数据中并没有将患者的疗效按照是否携带ApoE ε4分类。由于Pv4的改变是让携带ApoE ε4的患者能够使用更高剂量的aducanumab，这意味着Pv4带来的正面影响可能是由于ApoE ε4阳性患者的症状改善造成的。那么高剂量的aducanumab对不携带ApoE ε4的患者是否有同样的疗效？从FDA审批的角度，这将决定aducanumab适用患者群的大小。

Aducanumab的副作用是否会影响它的批准？

ARIA是β淀粉样蛋白抗体类药物在临床试验中出现的常见副作用。在渤健公布的详细数据中，接受高剂量aducanumab治疗的患者中，~35%的患者出现ARIA相关的大脑水肿（ARIA-E），~18%到22.7%的患者出现ARIA相关的微出血（ARIA-H）。由于FDA在审评aducanumab的监管申请时将衡量它的疗效与风险比，因此ARIA事件的出现频率和严重程度也成为大家关心的问题。不过渤健表示，大多数出现ARIA的患者没有表现出明显症状，没有患者因为出现ARIA而死亡。而且随着更多这类药物临床试验的进行，医护人员现在对ARIA的控制手段更为成熟，所以它可能不再会成为限制治疗的因素。

渤健是否需要进行一项新的临床试验？

对有机会持续接受10 mg/kg剂量aducanumab治疗的患者亚组分析虽然在EMERGE和ENGAGE临床试验中表现出一致的疗效，但是这是对试验的一个亚组的事后分析。Baird公司的分析师Brian Skorney先生表示，“我们认为这一分析应该被看做一个生成假说的探索。想要真正确定（高剂量aducanumab治疗）的疗效，渤健需要进行一项新的前瞻性临床试验。”

对此，渤健公司声明，该公司将尊重科学，并且遵从FDA的审评机制和决定。不过再进行一项临床试验可能需要花费3-5年的时间，对于急迫期待新药改善疾病症状的患者来说，这将是漫长的等待。

诚然，再详细的数据也无法回答大家心中最重要的疑问，那就是这款在研疗法能否得到FDA的批准上市。渤健表示，尽快递交监管申请将是该公司的首要任务，aducanumab的前景如何，让我们拭目以待。 (生物谷Bioon.com）

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