多篇文章聚焦人类关节炎研究新进展！

目前全球关节炎患者有3.55亿人，仅在亚洲地区，每六个人中就有一人在一生的某个阶段会患上关节炎。风湿性关节炎(RA)是一种慢性自身免疫性疾病，导致关节出现炎症、畸形及功能丧失。本文中，小编整理了多篇重要研究成果，共同解读科学家们在人类关节炎研究领域取得的新成果！分享给大家！

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【1】Science子刊：科学家有望开发出一种治疗炎性关节炎的新型潜在疗法！

doi：10.1126/scitranslmed.abg1210

脊柱关节炎（SpA，Spondyloarthritis）是一种3型免疫介导的炎性关节炎，其是一种系统性的风湿性疾病，主要会影响机体关节、脊柱、肠道和眼睛；巨噬细胞迁移抑制因子（MIF）是一种促炎性细胞因子，然而，目前研究人员并不清楚MIF在SpA发生过程中的病理性角色。近日，一篇发表在国际杂志Science Translational Medicine上题为“Macrophage migration inhibitory factor drives pathology in a mouse model of spondyloarthritis and is associated with human disease”的研究报告中，来自多伦多大学医疗网络等机构的科学家们通过研究或有望开发出治疗中轴型脊柱关节炎（SpA ，axial spondyloarthritis）的新型疗法，这种疾病影响着1%-2%的加拿大人，常常会引起患者脊柱、皮肤等部位的炎症表现。

研究者表示，目前针对大多数SpA患者的疗法较少，而且这种疾病会直接影响患者的生活质量；尽管包括生物性药物在内的多种疗法都被批准用于SpA的治疗，但40%-50%的患者对任何疗法仍然没有反应，而且会出现严重的疼痛和异常的新骨形成，因此研究人员迫切需要开发新型有效疗法来改善患者的疾病症状。这篇研究报告中，研究人员重点分析了巨噬细胞迁移抑制因子（MIF）在SpA发病过程中扮演的关键角色，MIF的功能或能作为一种蛋白质在机体中诱导炎症或免疫反应，然而截止到目前研究者并不清楚MIF在SpA疾病进展过程中的重要作用。

研究者观察到了MIF及其受体CD74的表达在临床前模型的血液和组织中会上升，而且，相比健康个体而言，来自SpA患者机体的中性粒细胞（一类能诱导机体免疫系统反应的白细胞）能分泌高浓度的MIF没从而驱动其它细胞引发更多的机体炎症表现。研究者Haroon博士说道，这意味着，如果机体暴露于一种触发因素下，易感个体就会产生过多的MIF，从而导致其在生命后期阶段被诊断为SpA；如果我们能够尽可能早地阻断MIF的过量产生，或许就能导致疾病缓解并预防与SpA相关的残疾和死亡发生。

【2】JCI：揭示基质细胞产生的DEL-1蛋白双管齐下阻止炎症性关节炎，有望治疗类风湿性关节炎

doi：10.1172/JCI150578

类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis， RA）是一种自身免疫性的炎症性疾病。尽管对这种疾病的确切机制只有部分了解，但是RA患者会产生针对自身组织的抗体，促使关节出现痛苦的炎症，从而导致骨质流失。在一项新的研究中，来自美国宾夕法尼亚大学牙医学院和德国德累斯顿工业大学的研究人员发现已知可在动物模型中防止牙周炎和其他炎症性疾病的蛋白分子DEL-1同样也可以防止RA中的关节破坏性炎症，即破坏关节的炎症。相关研究结果近期发表在Journal of Clinical Investigation期刊上，论文标题为“Stromal cell–derived DEL-1 inhibits Tfh cell activation and inflammatory arthritis”。

在这项新的研究中，由宾夕法尼亚大学牙医学院的George Hajishengallis和德累斯顿工业大学的Triantafyllos Chavakis领导的一个研究团队使用两种不同的RA模型，显示DEL-1以两种方式发挥作用：在关节中，防止免疫细胞促进炎症；在淋巴结中，干扰关节破坏性抗体的产生。

Hajishengallis说，“我们发现DEL-1具有双重作用：既能防止诱导自身抗体产生，这是一个全新的机制；也能抑制关节中炎症细胞的招募。我认为DEL-1可能是一种非常、非常有价值的RA疗法，尽管我们需要在人类中进行临床试验来测试这一点。”

Hajishengallis实验室和Chavakis实验室多年来在包括牙周炎和多发性硬化症在内的其他炎症性疾病中广泛研究DEL-1，其中牙周炎是一种严重的牙龈疾病，多发性硬化症是一种中枢神经系统疾病。他们已发现，DEL-1可以抑制炎症的起始，也可以消解正在发生的炎症，这取决于该蛋白表达的环境和位置。Chavakis说，“这是DEL-1基于它的区室化表达而具有功能多样性的另一个例子。”

【3】PNAS：重大突破！开发出预防类风湿性关节炎的实验性疫苗

doi：10.1073/pnas.2025257118

在一项新的研究中，来自美国托莱多大学和密歇根大学的研究人员开发了一种实验性疫苗，它显示出预防类风湿性关节炎---一种目前无法治愈的痛苦的自身免疫性疾病---的重大前景。这一发现在总体上代表了类风湿性关节炎和自身免疫性疾病研究中的一个重大突破。相关研究结果近期发表在PNAS期刊上，论文标题为“14-3-3ζ： A suppressor of inflammatory arthritis”。

作为最常见的自身免疫性疾病之一，类风湿性关节炎是在身体的免疫系统攻击和破坏健康组织（尤其是手、手腕、脚踝和膝盖的关节内层）时发生的。一些估计表明，类风湿性关节炎影响高达1%的全球人口。

论文通讯作者、托莱多大学医学与生命科学学院助理教授Ritu Chakravarti博士说，“尽管它的发病率很高，但没有治疗方法，我们也不完全知道是什么原因导致了它的发生。几乎所有的自身免疫性疾病都是如此，这使得治疗或预防它们非常困难。如果我们能成功地将这种疫苗投入临床实践，这将是革命性的。”

Chakravarti多年来一直在研究一种名为14-3-3ζ的蛋白及其在包括主动脉瘤在内的免疫病症中的作用，此外还研究了一种与自身免疫性疾病有关的细胞因子：IL-17。基于他们之前的研究工作，Chakravarti及其团队专注于将14-3-3ζ作为类风湿性关节炎的潜在触发因素。

然而，这些作者发现情况恰恰相反。他们发现，通过基因编辑技术去除14-3-3ζ蛋白非但不能预防类风湿性关节炎，反而会在动物模型中引起严重的早发性关节炎。

褪黑激素对骨关节炎的潜在治疗作用

图片来源：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jpi.12762

【4】J Pineal Res： 褪黑素或有望成为治疗骨性关节炎的潜在药物

doi：10.1111/jpi.12762

骨关节炎(OA)是世界范围内最常见的关节炎，是一种以进行性软骨破坏、软骨下重塑和滑膜炎症为特征的退行性关节疾病。虽然传统的药物治疗旨在防止进一步的软骨损失和关节功能障碍，但目前还没有针对OA发病机制的理想策略。褪黑激素通过与特定受体和下游分子结合而表现出多种调节特性，并通过细胞内靶标作为软骨细胞保护剂，抗炎调节剂和自由基清除剂发挥无数受体非依赖性作用。

褪黑素还通过直接或间接调节主要的生物钟基因的表达来调节软骨的再生和降解，如转录激活因子[脑和肌肉芳烃受体核转位蛋白(BMAL)和昼夜运动输出周期kaput(CLOCK)]，转录抑制因子[周期昼夜调节因子(PER)1/2，隐色素(Cry)1/2和Dec2]，以及核激素受体[Rev-Erbs和维甲酸-2]。由于其对软骨稳态的影响，作者提出褪黑激素通过调节生物钟基因，减轻软骨细胞凋亡，抗炎活性和清除自由基在预防和治疗OA中的潜在作用。

骨关节炎(OA)是世界上最常见的关节炎，其患者被分为原发性(病因不明)和继发性(病因已知)两类。它的特点是进行性软骨破坏，伴随适应性成骨，关节功能丧失。OA患病率随年龄增长而增加，被认为是患者疼痛和残疾的主要原因。在发达国家，骨关节炎患病率的增加是由于其他后天因素，如生物力学损伤和老年人的残疾。年龄、性别、肥胖、损伤、炎症、遗传倾向和其他生物力学因素(如排列失调和关节形状异常)被认为是OA最常见的危险因素。

OA的主要病理特征是软骨细胞数量减少和随之而来的软骨基质降解，最终导致倦怠。损伤包括关节软骨的侵蚀和关节面下的骨质改变，如骨膜增厚和硬化，以及边缘骨软骨突起和骨赘的形成。疼痛、功能障碍和关节畸形是OA患者求医的常见症状。因为OA是一种慢性和非致命性疾病，它损害了生活质量和工作效率，并与社会经济和医疗保健系统的负担有关。

【5】Genome Med：机体肠道微生物组或与类风湿性关节炎患者的预后存在密切关联

doi：10.1186/s13073-021-00957-0

类风湿性关节炎（RA，rheumatoid arthritis）是一种慢性疾病，主要以关节炎症和疼痛为特征，最终可能会导致骨质和软骨侵蚀、关节畸形以及活动能力丧失，这种复杂的疾病影响着近130万美国人。过去十年的快速研究进展表明，肠道微生物组的失调或许是类风湿性关节炎的一个关键标志；然而，肠道微生物组和RA疾病活动的临床改善之间的关系目前研究人员还并不清楚。近日，一篇发表在国际杂志Genome Medicine上题为“Gut microbial determinants of clinically important improvement in patients with rheumatoid arthritis”的研究报告中，来自梅奥诊所等机构的科学家们通过研究发现，类风湿性关节炎患者是否会在病程中得到改善的一个重要指标或许部分就存在于其机体肠道中。

研究人员指出，预测患者未来RA的预后可能是通过对生存在其胃肠道中数万亿的细菌、病毒和真菌（统称为肠道微生物组）进行深入研究才能知道；本文研究结果表明，肠道微生物组和患者RA的预后之间或许存在密切关联。这是迄今为止首个研究利用肠道微生物组数据来预测RA活动的临床改善，而不依赖于对其病情的最初测定或此前的治疗。

这项研究中，研究人员在两次独立的临床随访过程中对来自32名RA患者的粪便样本进行了全面的精准化基因组分析（称之为鸟枪法宏基因组测序，shotgun metagenomic sequencing），他们调查了患者机体的肠道微生物组与临床疾病活动中最小的有意义改变之间的关联，研究者发现了肠道微生物组的多个特征或与其疾病未来预后有关联。通过观察患者机体基线肠道微生物组的图谱，研究人员发现了最终疾病得到改善和未得到改善的患者之间的确存在明显不同的微生物组特征。让他们惊讶的是，依据最终的临床结果，参与者机体的肠道微生物组不仅能以不同的生态状态开始，还会以不同的方式生长和发展。

【6】Nat Commun：科学家有望开发出一种治疗骨关节炎等关节问题的新型疗法

doi：10.1038/s41467-021-24460-7

骨关节炎（OA，Osteoarthritis）是一种最常见的与衰老相关的关节疾病，其是由细胞外基质的合成和降解之间的不平衡所引起的疾病。近日，一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为“Both microRNA-455-5p and -3p repress hypoxia-inducible factor-2α expression and coordinately regulate cartilage homeostasis”的研究报告中，来自东京医科牙科大学等机构的科学家们通过研究识别出了一种小型RNA分子，其或能潜在帮助减缓骨关节炎患者机体的软骨退化。

骨关节炎是一种能让人衰弱的关节疾病，其会影响全球数百万人的健康，且在老年人群中非常常见，该病的发生与软骨的长期丧失有关。由于关节置换和对症治疗是当前唯一的选择，科学家们一直不断研究旨在识别出引发骨关节炎的机制并寻找新型疗法。本文研究中，研究人员通过研究发现了一种名为microRNA（miRNA或miR）的小型调节性RNA分子，其或能参与到软骨生产和退化之间的平衡调节过程中，研究者分析了miR-455的亲本分子，其是一种不寻常的分子，能够产生两种不同的功能性miRNA链，即5p和3p。

单个miRNAs能靶向作用一系列基因的表达，这些基因中含有其基因信息的特定结合序列；正因为如此，其就能同时调节多种基因，当与一个基因信息结合时，miRNA就能阻断其转化为蛋白质的过程或会促进信息完全被降解；此前的一项研究结果表明，从小鼠机体中剔除miR-455-3p链或会促进小鼠膝关节软骨的退化，但其具体细节以及5p链所产生的效应却并不清楚。

研究者Yoshiaki Ito说道，miR-455显然在软骨调节过程中扮演着重要作用，但我们并不是完全理解控制其发挥作用的机制，我们对这一主题感兴趣是因为相关的信息缺乏所引起的，而且miR-455能够生成两股不同的且具有生物学效应的miRNA链。随后研究人员分析了人类软骨样本中的miR-455的水平，结果发现，骨关节炎患者机体中miRNA的水平会明显降低；随后研究者开发出了miR-455被敲除的小鼠并在小鼠6个月大时证实了其膝关节有类似骨关节炎样的软骨变性表现。

【7】Gut：肠道微生物通过促进抗坏血酸降解在早期促进类风湿性关节炎

doi：10.1136/gutjnl-2021-325209

近日，一篇发表在国际杂志Gut上的研究报告中，研究人员发现，肠道微生物群的改变可能会影响代谢稳态。此外，肠道微生物群的改变和代谢产物的紊乱可能导致类风湿性关节炎(RA)的早期发展。因此，作者对多组数据集进行了三方面的关联研究，以检测潜在的微生物组代谢物与关节炎的关联。

采用三管齐下的关联框架，对122名健康组(n=27)、骨关节炎(OA)组(n=19)和类风湿性关节炎(n=76)参与者的肠道元基因组学、血液和膝关节滑液的临床表型和代谢物进行综合多组学研究。元基因组基因被折叠成元基因组种(MGS)，并归类为KEGG功能模块。此外，利用WGCNA框架将共丰富的代谢物划分为代谢物簇。进一步确定了与临床表型(如关节炎类型和细胞因子水平)相关的功能模块，并评估了这些模块与代谢物簇之间的跨域关联。此外，还进行了留一分析，以确定对观察到的功能模块和临床表型之间的联系有特别贡献的MGS。

作者发现，抗坏血酸降解的肠道微生物功能(KEGG模块：M00550)与关节炎的类型和促炎细胞因子TNF-α和IL-6水平呈正相关。此前有报道称，抗坏血酸(维生素C)可预防炎症性关节炎的发生，可能是通过促进胶原合成、调节自身免疫反应和改善炎症。此外，类风湿性关节炎患者通常缺乏抗坏血酸，需要高剂量的补充以维持可接受的血浆抗坏血酸水平。在本研究中，我们观察到抗坏血酸降解的功能模块与血液代谢lite簇MB02呈正相关，其中以棕榈酸水平，作为促炎因子，上调炎症性关节炎中人类软骨细胞和成纤维细胞样滑膜细胞的IL-6分泌。此外，作者发现大肠杆菌和牛链球菌是观察到的抗坏血酸降解与关节炎类型或TNF-α和IL-6细胞因子水平之间的联系的驱动物种。

图片来源：Med, 2021, doi:10.1016/j.medj.2021.04.013

【8】Med：靶向肠道内壁有望缓解类风湿性关节炎症状

doi：10.1016/j.medj.2021.04.013

在一项新的临床前研究中，来自英国伦敦大学学院的研究人员发现肠道内壁的损伤在类风湿性关节炎的产生过程中起着重要作用，这就为治开发疗这种疾病的新方法铺平了道路。相关研究结果近期发表在Med期刊上，论文标题为“Intestinal barrier dysfunction plays an integral role in arthritis pathology and can be targeted to ameliorate disease”。

具体而言，他们以小鼠模型和患者样本为研究对象，提出恢复肠道屏障可能提供一种新的治疗方法来减少类风湿性关节炎症状的严重程度。

类风湿性关节炎是一种慢性疾病，导致关节疼痛、肿胀和炎症。尽管了解了一些可能参与关节炎产生的遗传和环境因素，科学家们仍然不完全了解是什么启动了这种疾病，以及它是如何加速产生的。这一领域的最新研究正在探索肠道中的细菌如何参与关节炎产生，而且科学家们指出，肠道中 的“坏”细菌生长可能在启动这种疾病方面发挥了作用。

论文共同通讯作者、伦敦大学学院感染与免疫部门的Claudia Mauri教授说，“我们想知道在肠道里发生了什么，以及肠道内壁---通常作为保护身体免受细菌侵害的屏障---的变化是否是该疾病的一个特征，并促成它的产生。”

通过使用临床前小鼠模型和患者样本，这些作者发现，与健康人相比，即便在关节炎的最初阶段，血液中的肠道损伤标志物就会升高，而且随着病情的发展，这些损伤标志物也会升高；出乎意料的是，有明显的肠道炎症迹象，就像在炎症性肠病中可能看到的那样。他们还发现，肠道内壁变得“渗漏”，可能允许细菌穿过肠道内壁进入体内，增强肠道中的炎症以及潜在地增强关节中的炎症。

【9】NEJM：新发现的细胞类型有助于预测和治疗风湿性关节炎

doi：10.1056/NEJMoa2004114

当Dana Orange的病人突然患上类风湿性关节炎(RA)时，后果是灾难性的。有个女人疼得连肘部都弯不起来刷牙了。另一个则无法支撑她钱包的重量。还有一次，起床需要30分钟，洗澡穿衣需要90分钟。但洛克菲勒大学的风湿病学家Orange说，最糟糕的是，这些攻击是完全不可预测的。一项新的研究可能会改变这一点。Orange和她的同事们发现，在风湿性关节炎发作前几周，一种新发现的细胞在血液中积聚，可能引发关节炎症。如果研究人员能够针对这些细胞进行诊断或治疗，他们就能预测甚至预防SA。根特大学的风湿病学家Dirk Elewaut没有参与这项研究，他说，新的发现是"有趣的"，因为它们可以帮助临床医生和病人更有效地控制疾病的起起伏伏。

风湿性关节炎是一种自身免疫性疾病，会引起衰弱性疼痛和不可逆的关节损伤，还有其他症状。据估计，在美国有130万人罹患此病，其中女性罹患此病的可能性是男性的两倍多。抗炎和免疫抑制药物可以帮助控制病情，但这些药物的效果可能会随着时间而减弱，服用这些药物的患者中有多达三分之一会出现皮疹。为了更好地了解这种情况是如何一天天变化的，Orange和他的同事们决定追踪五位患有不受控制的风湿性关节炎患者血液中的信使RNA片段。他们想知道在病毒爆发之前，血液中循环的RNA的种类是否有一致的变化。

但研究小组认为，理想的追踪需要患者至少每周到实验室抽血。这对患者来说是不现实的，所以他们让5名志愿者每周在家采集一次自己的血液(如果他们的血液突然暴涨，就会采集好几次)--类似于一些糖尿病患者监测病情的方法。研究人员还开发了一种新的缓冲溶液，当与血液样本混合时，可以将RNA保存至少24小时，使患者可以将他们的血液样本邮寄到团队的实验室。

【10】Science子刊：抗抑郁药帕罗西汀有望治疗骨关节炎

doi：10.1126/scitranslmed.aau8491

骨关节炎是一种关节疾病，影响着3000多万成年人，是美国第五大致残原因。在一项新的研究中，来自美国宾夕法尼亚州立大学医学院等研究机构的研究人员发现了导致骨关节炎的细胞途径，并确定了一种常用的抗抑郁药--帕罗西汀（paroxetine）---可以抑制这一途径。他们发现，帕罗西汀不仅能减缓软骨退化，还能促进小鼠和人类软骨在体外的健康。该药物可能是有史以来第一个治疗这种衰弱性、退行性疾病的药物。相关研究结果发表在2021年2月10日的Science Translational Medicine期刊上，论文标题为“Paroxetine-mediated GRK2 inhibition is a disease-modifying treatment for osteoarthritis”。

论文通讯作者、宾夕法尼亚州立大学医学院骨科与康复学助理教授Fadia Kamal说，“骨关节炎会破坏关节软骨，导致疼痛和残疾。患者带着这种疼痛生活，直到他们的软骨极度退化。不幸的是，有创人工关节置换手术是骨科医生目前唯一能够提供的治疗方法。一直以来，人们迫切需要确定能够主动停止或逆转骨关节炎疾病进程的新型治疗靶点、方法或药物。”

在之前的研究中，Kamal和她的同事们发现，G蛋白偶联受体激酶2（GRK2）的表达和活性升高会导致心脏和肾脏疾病中的病理性细胞生长。

Kamal解释说，骨关节炎同样是由软骨细胞的病理性生长所驱动的，这一过程被称为软骨细胞肥大（chondrocyte hypertrophy），但是这种增殖是如何发生的一直是个谜。鉴于他们对GRK2在心脏和肾脏疾病中的作用的了解，Kamal和她的团队决定研究骨关节炎患者中的这种激酶。他们发现，来自骨关节炎或关节急性损伤的患者的软骨细胞或软骨细胞中的GRK2水平很高。（生物谷Bioon.com）

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