植入型给药系统的应用研究进展
来源：CPhI制药在线 2021-06-13 17:05
口服和注射是目前最为普遍和流行的给药途径，但对某些药物而言存在生物利用度低、半衰期短、需要反复多次用药等问题，因此需要研究开发其他途径的给药系统以提高药物的疗效，并使其更加安全和可靠。植入型给药系统是一类经手术植入或经特殊装置导入皮下或靶部位的控制释药系统，可以实现局部或全身给药，降低剂量并减小副作用，还能避免首过效应和胃肠道降解，提高生物利用度，另外其载药
口服和注射是目前最为普遍和流行的给药途径，但对某些药物而言存在生物利用度低、半衰期短、需要反复多次用药等问题，因此需要研究开发其他途径的给药系统以提高药物的疗效，并使其更加安全和可靠。植入型给药系统是一类经手术植入或经特殊装置导入皮下或靶部位的控制释药系统，可以实现局部或全身给药，降低剂量并减小副作用，还能避免首过效应和胃肠道降解，提高生物利用度，另外其载药量高，体积较小，可延长药物作用时间，特别适合慢性及老年性疾病的长期治疗，提高患者顺应性。
植入制剂是一种特殊的缓控释制剂，由于生产工艺复杂、技术要求高，至今上市产品不多，但近年来随着新技术的开发和应用，植入制剂得到广泛关注和深入研究，其药物应用范围也由当初的生殖健康扩展到肿瘤治疗、眼部疾病、胰岛素给药、心血管疾病等多种治疗领域。
01 植入型给药系统的分类
根据药物在植入剂中存在的方式和植入剂使用方式的差异，可分为固体载药植入剂、注射给药植入剂、植入泵制剂。
固体载药植入剂
非生物降解型植入剂是早期研究及应用的植入体系之一，由在体内不可生物降解的载体材料通过一定制备方法制成，常用材料为硅橡胶、聚氨酯、聚丙烯酸酯、聚乙烯酸乙烯酯共聚物等。临床上最为熟知、用于长效避孕的埋植皮下胶囊Norplant，该产品包含6个硅橡胶小胶囊，各包裹36mg左炔诺孕酮，将其埋植于女性上臂内侧皮下，避孕周期长达5年，自1990年被美国FDA批准上市后现为多个国家所广泛使用。然而，非生物降解型植入给药系统在释药周期结束后，需通过手术进行收集并将其取出，这一过程亦常常造成患者身体的不适和二次伤害。
可生物降解型所用载体材料在体内可自发降解为单体小分子，降解机制包括水解、酶解、氧化、物理降解等过程，释药结束后不需要再通过手术将其取出，大大提高了患者的依从性。这类材料已部分替代非生物降解材料用于避孕药、抗肿瘤药植入剂的生产，如植入片Gliadel Wafers于2000年开始用于术后脑瘤的化疗，亦可将其他不能透过血脑屏障的抗肿瘤药（如卡铂、环磷酰胺）直接植入颅内进行治疗。
注射给药植入剂
注射给药植入剂是将高分子材料注射于人体，使聚合物在生理条件下产生分散状态或构象的可逆变化，使注射剂由液态向凝胶转化，形成半固态的药库，并通过其降解过程长期稳定控制药物释放。与传统的预成型植入剂相比，该剂型具有生产相对简便、对机体损伤小、患者依从性好等优点，可用于全身性及局部药物递送、组织工程、整形外科等。
根据体内成形的机制，可大致分为在体交联体系、在体固化有机凝胶、溶剂移除沉淀体系等类型。
在体交联体系是通过加热、光照、离子介导等方法，使植入剂在体内相互交联而形成聚合物网络固体或凝胶。该体系对体内反应条件要求严格，且化学交联反应发生时通常会释放出一定的热量，对机体组织造成损伤，物理交联体系则对聚合物自身的构象具有较高的要求。
在体固化有机凝胶由不溶于水的两性脂质分子组成，大部分此类脂质为油酸甘油酯，溶液状态注射入体内水环境中，脂质溶胀形成含有一个三维脂质双分子层的立方液晶相，双分子层由水通道隔开。液晶相黏度很高，具有类似凝胶的结构，可应用于药物控释。目前，此类系统主要运用于控释亲脂类药物，有机凝胶制备工艺相对复杂且影响因素较多，限制了该体系的深入研究。
溶剂移除沉淀体系利用相分离原理，将水不溶性聚合物溶于与水互溶的有机溶剂后注入体内，有机溶剂向周围的体液环境扩散，同时周围的水分子扩散进入聚合物，使其固化从而在注射部位沉淀形成药物贮库。因此该体系的主要不足是植入初期的突释较大，另外有机溶剂具有一定的毒性。目前该体系已有产品经美国FDA批准上市，具代表性的是 2002 年 Atrix Laboratories推出的Eligard 系列产品， 该系列为醋酸亮丙瑞林皮下注射用混悬剂，可缓释1、3、4、6个月不等，用于姑息治疗晚期前列腺癌。
植入泵制剂
植入泵是具有微型泵的植入剂，通过将泵或者导管植入到作用部位，依靠自身或外部环境的推动力缓慢注入药物。与非降解型/降解型植入系统相比，释药速率更稳定（一般可达零级释放），并可以根据临床需求更准确地调节给药速率；动力源可长期使用并可通过皮下注射等方式向泵中补充药液，避免了多次注射；但普遍成本较高，部分装置外挂，影响患者依从性。
根据释放的动力不同，可分为：输注泵、蠕动泵、渗透泵等。输注泵以氟碳化合物作为推动力，广泛用于胰岛素给药的糖尿病治疗，最早应用此原理的产品为美国Metal Bellows公司的Infusaid植入泵；蠕动泵是由螺旋型电导制成，通过外部电场的力量来运行蠕动泵，其优点是可通过改变外部电场的强度来调节药物释放。由Medtronic公司开发的Synchromed是一个完全植入式蠕动泵；渗透泵由高分子材料形成一外壳，内部被一可自由移动的隔膜分为两室，分别装药物制剂和渗透剂。组织中的水分子进入渗透剂室，溶解渗透剂，使渗透压升高，推动中间的隔膜将另一室的药液从导药孔中压出。Viadur 为应用此原理的典型产品，用于释放醋酸亮丙瑞林治疗前列腺癌。
02 植入型给药系统的临床应用
Norplant为美国人口理事会研制的皮下避孕埋植剂，效果可维持 5 年。Norplant使用方便为其最突出优点，放置后不必经常求医，局部无需特殊护理且避孕高度有效，具有较高的可接受性。截至目前，经美国FDA批准上市的植入产品包括Vantas、Retisert、Nexplanon、SupprelinLA、Iluvien、Probuphine、NuvaRing等。
肿瘤治疗
口服化疗药物是治疗肿瘤最常用的给药途径，但药物剂量大，常导致严重的全身性副作用。通过将药物递送装置直接植入到作用部位可大大减少药物剂量，从而降低对其他健康组织造成的损害。Guilford公司开发的卡莫司汀抗肿瘤植入剂Gliadel已于2000年用于恶性脑胶质瘤的化疗，使不能透过血脑屏障的抗肿瘤药(卡铂、环磷酰胺)直接植入颅内进行化疗。Alza公司开发出缓释凝胶Lupron DUROS，由一种小型钛植体起保护和固定作用，药效可持续12个月，用于治疗晚期前列腺癌。目前，国内已经研制了抗癌化疗药物顺铂，氟尿嘧啶，甲氨蝶呤的植入缓释剂型。
眼部疾病
对于眼后段疾病的治疗，常规制剂难以有效地穿透角膜进入病变部位而达到治疗效果，眼部植入剂靶向眼后段，可提高局部药物浓度，并能缓慢释放药物，提高患者依从性。
1996年率先获得FDA批准上市的眼部植入剂为含更昔洛韦的非生物降解型植入剂（商品名Vitrasert），用于治疗艾滋病患者的巨细胞病毒视网膜炎，药物持续释放时间长达8个月。目前唯一获FDA批准上市的生物降解型眼部植入剂是美国艾尔建公司开发的地塞米松玻璃体内植入剂（商品名Ozurdex），外观呈棒状，大小为6.5mm×0.45mm，用22-G针头经睫状体平坦部注入玻璃体腔，持续释放地塞米松时间约为6个月，用于治疗视网膜静脉阻塞和糖尿病视网膜病变继发的黄斑水肿。2005年SFDA批准北京紫竹药业有限公司研发的地塞米松植入剂（思诺迪清）上市，为白色或类白色的柱形颗粒，用于白内障摘除并植入人工晶体后引发的眼内膜炎，可持续释药7天。
糖尿病治疗
胰岛素植入泵是一种具有微型泵的植入剂，能按设计好的速率自动缓慢输注药物，得到可控的药物释放速率。根据胰岛素泵的自动控制程度将其分为开环式泵和闭环式泵。开环式泵不能自动监测血糖浓度，患者根据血糖水平将一定量胰岛素连续输入人体，并在餐前调节增加输入剂量以模仿餐后分泌增多、血浆胰岛素升高情况。目前市售的胰岛素泵都是开环式泵。植入体内的闭环式胰岛素泵主要由能连续监测血糖的血糖传感器、微电脑和胰岛素注射泵3部分组成，能根据血糖浓度变化自动调整胰岛素的注射量。钛制泵经手术放置于患者腹部皮下脂肪较多处，电池寿命7-10年，每6-8周需透皮穿刺补充胰岛素。
尽管植入制剂与传统的给药方式如口服、静脉注射等相比有一系列优势，但仍存在一些问题。首先，植入体内的给药方式本身会对患者造成一些身体不适和生物相容性差等问题，因此需不断改进植入设备使其变得更加小巧温和，降低对人体的伤害，提高患者的依从性。其次，植入剂需要在较长的一段时间内，实现在特定位置以特定速度缓慢释放药物，这通常需要十分复杂精密的系统设计，增加了研究难度及开发成本，因此如何以最低的成本获得最有效的给药系统是植入剂发展道路上的另一大难题。(生物谷Bioon.com）
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