科学家们在实体瘤研究上取得的新进展！

本文中，小编整理了多篇重要研究成果，共同解读科学家们在实体瘤研究领域取得的新成果，分享给大家！

图片来源：Nature Biotechnology, 2020, doi:10.1038/s41587-020-0462-y

【1】Cancer Res：新方法可有效治疗高危型实体瘤

doi：10.1158/0008-5472.CAN-19-3822

众所周知，一些高危实体瘤如神经母细胞瘤等，在接受了强化治疗之后仍然无法有效治愈。通过静脉或通过口进行的常规化学疗法仅将少量药物递送至肿瘤部位，这不仅使治疗无效，而且导致耐药性和严重的副作用，包括腹泻，骨髓抑制和继发性恶性肿瘤等。

近日，费城儿童医院（CHOP）的研究人员表明，他们实验室中开发出的增强治疗方法可有效促进80%至100%患有耐药或高危实体瘤的小鼠得到长期缓解。相关结果发表在最近的Cancer Research杂志上。研究者表示，研究结果显示，我们开发的癌症治疗剂可有效治疗至少三种具有内在或获得性耐药性的高风险小儿实体瘤。鉴于这种疗法除对付侵袭性疾病表现出显著的治疗效果外，对这些类型的肿瘤的毒性也可能比大多数癌症疗法低得多，我们认为这些结果值得在临床试验中进一步探索该药物。

【2】Clin Transl Immunol：癌症疫苗研究获重大进展！一种新型疫苗有望治疗多种血液癌症和实体瘤！

doi：10.1002/cti2.1141

近日，一项刊登在国际杂志Clinical & Translational Immunology上的研究报告中，来自澳大利亚科技转化研究所等机构的科学家们通过研究表示，在临床前研究取得成功后，他们计划在人体中进行一种新型癌症疫苗的临床试验。

研究者Kristen Radford教授表示，我们开发出的这种新型疫苗能潜在治疗多种血液癌症和恶性肿瘤，其有望成为癌症疫苗研究领域的一项重大突破！我们希望这种疫苗能用来治疗多种血液癌症，比如髓样白血病、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、儿童白血病以及等多种实体瘤，如乳腺癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌和胶质母细胞瘤等。

【3】PNAS：识别特定类型短糖链的CAR-T细胞有望治疗一系列实体瘤

doi：10.1073/pnas.1920662117

一种称为CAR-T细胞疗法的方法已经成功地用于治疗淋巴瘤和白血病等血癌患者。它通过添加一种能识别癌细胞表面独特特征的抗体片段来对患者自身的T细胞进行基因改造。在一项新的研究中，来自美国伊利诺伊大学厄本那香槟分校、芝加哥大学和丹麦哥本哈根大学的研究人员报道，他们极大地拓宽了这种方法的潜在靶标：他们的经过基因改造的T细胞可以攻击来自人类和小鼠的各种实体瘤癌细胞。相关研究结果发表在PNAS期刊上。

癌细胞在其表面表达某些蛋白，这些蛋白是由于不同种类的突变而产生的。在这项研究中，我们正在研究附着某些短糖链的蛋白靶标。研究者表示，某些类型的癌细胞表面上异常短的糖链是由突变导致的，这些突变破坏了将这些糖链连接到蛋白上的分子途径。与这些异常的糖链结合的药物可以优先识别癌细胞，放过健康细胞。CAR-T细胞疗法对某些类型的血癌患者来说是一种很有前途的治疗方法。伊利诺伊大学厄本那香槟分校生物化学教授David Kranz博士说，但识别实体肿瘤中的结合位点一直比较困难。他说，“这个领域的一个主要挑战鉴定存在于实体瘤中癌细胞表面上而不存在于正常组织上的靶标。”

【4】eLife：靶向GPC1的CAR-T细胞有望治疗实体瘤

doi：10.7554/eLife.49392

在一项新的研究中，来自日本多家研究机构的研究人员开出一种新的免疫疗法，它可以消除小鼠体内的实体瘤而没有不良副作用。这种新开发的嵌合抗原受体（CAR）T细胞（CAR-T细胞）免疫疗法可能很快在人体临床试验中进行测试。此外，他们使用了一种新的小鼠模型，该模型可用于在未来测试利用CAR-T细胞治疗实体瘤患者的安全性、功效和作用机制。相关研究结果近期发表在eLife期刊上。

在CAR-T细胞疗法中，从患者的血液样本中收集称为T细胞的免疫细胞，对它们进行重编程使得它们表达识别位于癌细胞表面上的癌症特异性抗原的CAR分子。将这些表达CAR的T细胞（CAR-T）送回患者体内后，它们不仅直接杀死表达这种癌症抗原的癌细胞，而且还可以激活免疫系统抵抗肿瘤。

【5】Nat Biotechnol：重大进展！相比于CAR-T细胞，CAR-M细胞可能更有效对抗实体瘤

doi：10.1038/s41587-020-0462-y

嵌合抗原受体（CAR）T（CAR-T）细胞疗法已引发血癌治疗变革，但在治疗实体瘤方面面临挑战。如今，在一项新的研究中，来自美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院等研究机构的研究人员也许有一种替代T细胞疗法的方法来克服这些挑战。他们的研究表明对巨噬细胞---一种吞噬体内入侵者的免疫细胞---进行基因改造可能是开发有效治疗实体瘤的细胞疗法的关键。他们能够证实这些经基因改造后表达CAR的巨噬细胞（CAR-M）可以杀死实验室人类样品和小鼠模型中的肿瘤。这项概念验证研究的结果发表在Nature Biotechnology期刊上。

这项研究中的方法与CAR-T细胞疗法密切相关。在CAR-T细胞疗法中，从患者体内提取出的T细胞（另一种免疫细胞）经基因改造后表达CAR来对抗癌症。但是，这种新的方法具有一些关键差异。最重要的是，它以巨噬细胞为中心，巨噬细胞吞噬入侵的细胞，而不是像T细胞那样将其靶向破坏；T细胞更像是太空入侵者（Space Invaders）游戏，而巨噬细胞更像是吃豆人（Pac-Man）游戏。

图片来源：CC0 Public Domain

【6】Nat Biotechnol：新方法促进CAR-T细胞在实体瘤中存活和增殖

doi：10.1038/s41587-019-0398-2

肿瘤会为抵抗癌症的免疫细胞（比如T细胞）创造一个不利的环境。在一项新的研究中，来自美国北卡罗来纳大学教堂山分校和中国西安交通大学的研究人员对免疫细胞进行基因改造而改善它们的存活和增殖，即便在不友善的肿瘤中也是如此。相关研究结果发表在Nature Biotechnology期刊上。

研究人员开发出一种方法来提供刺激信号，使得寻找癌症的免疫细胞---嵌合抗原受体（CAR）T细胞（CAR-T），它们经过基因改造而能够寻找和杀死特定的癌症---超负荷运转，简言之，利用一种刺激信号激活CAR-T细胞。他们的临床前发现提供了一种新的方法来让这些经过基因改造的T细胞增殖，同时避免激活可能引起脱靶副作用的其他免疫细胞。

【7】Science：重大进展！RNA疫苗让claudin-CAR-T细胞更有效地抵抗实体瘤

doi：10.1126/science.aay5967

利用经过基因改造后表达嵌合抗原受体（CAR）的T细胞（CAR-T）进行过继性T细胞治疗已在B细胞恶性肿瘤中取得了临床成功。然而，在实体瘤患者中，CAR-T细胞疗法遭遇挑战，并不那么有效。一个关键的障碍是允许高效根除肿瘤的癌症特异性高表达和较低脱靶毒性（off-tumor/on-target toxicity ）风险的细胞表面靶标在数量上的有限性。

科学家们近期已报道了紧密连接蛋白6（claudin 6， CLDN6）的癌症相关表达。CLDN6是一种参与紧密连接（tight junction）形成的四跨膜蛋白。 在一项新的研究中，为了评估CLDN6是否可作为CAR-T细胞疗法的靶标，来自德国生物制药新技术公司（Biopharmaceutical New Technologies Corporation， BioNTech）的研究人员在一套完整的人类和小鼠组织中分析了它的表达。分析结果表明在人类中，CLDN6转录本水平在胎儿胃部、肺部和肾脏组织中较高，但在正常的成年人组织样本中检测不到。此外，与之前相一致的是，CLDN6转录本水平在诸如睾丸癌、卵巢癌、宫颈腺癌和肺腺癌之类的多种人类癌症中通常较高。而在小鼠中，CLDN6在胎儿器官中广泛表达，但在产前发生下调，从而导致它在成年小鼠的大多数器官中缺乏表达。这就表明CLDN6是一种严格意义上的癌胚细胞表面抗原，具有适合于CAR-T细胞靶向的理想表达谱。相关研究结果近期发表在Science期刊上。

【8】Nature子刊：厉害！薄薄的金属膜可将CAR-T细胞高效递送到实体瘤中

doi：10.1038/s41551-019-0486-0

如果一种已经用于修复骨折、拉直牙齿和防止动脉阻塞的金属也可以用来阻止癌症扩散，该怎么办？在一项新的研究中，来自美国弗雷德哈钦森癌症研究中心的研究人员首次发现一块小而薄的装载着抗癌免疫细胞的金属网可在卵巢癌临床前模型中缩小肿瘤。相关研究结果近期发表在Nature Biomedical Engineering期刊上。

研究者表示，对抗癌症的细胞疗法在血癌中取得了巨大的成功，但在实体瘤方面效果不佳。我们的发现表明装载有经过基因改造后对抗卵巢癌的T细胞的薄金属网可清除70%的经过治疗的小鼠中的肿瘤，这使得我们在朝着让细胞疗法有效对抗实体瘤的目标上迈出了重要的一步。”实体瘤，包括乳腺癌、卵巢癌和胰腺癌等，有多种策略可以躲避和反击可杀死癌症的免疫细胞，比如表达嵌合抗原受体（CAR）的T细胞，即CAR-T细胞。单单注射抗癌细胞是行不通的；它们没有到达肿瘤，或者如果它们确实到达了癌细胞，它们在试图杀死这些癌细胞的过程中累坏了，然后败下阵来。

【9】Nature：有史以来对人类转移性实体瘤的最大规模全基因组研究

doi：10.1038/s41586-019-1689-y

在一项新的研究中，来自荷兰和澳大利亚的多个研究机构的研究人员对转移性实体瘤开展了有史以来最大规模的全基因组研究。相关研究结果近期发表在Nature期刊上，论文标题为“Pan-cancer whole-genome analyses of metastatic solid tumours”。他们在这篇论文中描述他们的研究及其带来的益处。美国麻省总医院的Jillian Wise和Michael Lawrence针对这项研究在同期Nature期刊上发表了一篇标题为“Huge whole-genome study of human metastatic cancers”的新闻与观点类型文章。

当人们患上乳腺癌或皮肤癌时，死亡并不是由癌症破坏它所起源的器官造成的---患者死亡是因为来自原始肿瘤的癌细胞逃离出去并进入了身体的其他重要部位，比如肺部或大脑，在那里它们长成新的肿瘤。这一过程被称为转移，鉴于它是如此致命，它也是癌症研究中得到最多研究的领域。

【10】Nature：科学家开发出新一代对“疲惫”状态耐受的CAR-T细胞来成功抵御实体瘤

doi：10.1038/s41586-019-1805-z

近日，一项刊登在国际杂志Nature上的研究报告中，来自斯坦福大学医学中心的科学家们通过研究开发了一种新方法，其或能重编程CAR-T细胞（抵御癌症的免疫细胞）来延长其自身的活性并增加抵御实验室培养和小鼠机体中人类癌细胞的潜能。

基因工程细胞在经历最初的活跃状态后往往会感到“疲惫”，而有效规避这种“疲惫”能力的方法就是开发新一代的CAR-T细胞，这种细胞对于治疗实体瘤非常有效。但截至目前为止研究人员并不清楚其中所涉及的分子机制。这项研究中，研究人员对携带人类白血病和骨癌细胞的小鼠进行研究，研究者希望能在未来18个月里开始对白血病患者开展临床试验，并最终将临床试验扩展至对实体瘤患者进行研究。（生物谷Bioon.com）

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