可怕！人类的情感创伤或会影响其儿孙的健康！

生活在巴基斯坦SOS儿童村孤儿院的孩子们往往人生有一个非常艰难的开始，许多孩子失去了父亲，而在保守的巴基斯坦社会，这意味着这些孩子们也失去了他们的母亲，贫困的寡妇为了找到足够的工作来养家糊口而苦苦挣扎着，这时候其可能不得不放弃自己的孩子。位于巴基斯坦木尔坦、拉合尔和伊斯兰堡的孤儿院能为这些孩子提供住所和医疗服务，并将他们送到当地学校，同时这些孤儿院试图给孩子们提供“最好的支持”， 来自苏黎世大学的研究者Ali Jawaid表示，尽管如此，这些儿童仍然会经历与创伤后应激障碍（PTSD）相似的症状，包括焦虑症和抑郁症等。

除了这些心理负担之外，研究者Jawaid还想知道孩子们所经历的事情所引发的潜在隐藏后果，随后他与孤儿院联合开展了一项研究，用来探讨父母分离所带来的情感创伤引发孩子们机体微妙生物学变化的可能性，而且这种变化持续时间如此之久，是否会通过这些孩子们遗传给自己将来的后代。

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20年前提出这种想法可能会被嘲笑，但如今，一个人所经历的事件会改变其孩子和孙子辈的细胞和行为这种假设已经被人们广泛接受了；在动物机体中，暴露于压力、寒冷或高脂肪饮食会诱发其后代机体中代谢特征的改变，而且在对人类暴露于创伤状况（包括大屠杀幸存者的孩子）的小型研究中，研究者也发现，这些孩子机体中存在微妙的生理学和健康状况的改变。

如果我们的经历会对孩子以及孩子的孩子产生影响，那么这或许是一种强有力的证据来反对吸烟、乃至分裂家庭的移民政策等，华盛顿州立大学的研究者Michael Skinner表示，这真是可怕的事情，如果你的祖父母所接触到的东西会改变你的患病风险，那么我们今天所做的事情以及所抹去的事情或许正在影响我们的曾孙。Skinner等人对动物研究表明，表观基因组的改变（即影响基因表达的生物因子的漩涡）或许能够传承几代人（Science， 24 January 2014p. 361），如果创伤能够诱发人群出现诸如标贯基因组的改变，那么这些改变或许能够作为特殊的生物标志物来帮助鉴别患精神疾病或其它健康问题高风险的人群，同时还能作为靶点帮助科学家们开发逆转遗传的特殊干预措施。

但证明不同于身体压力的情感创伤可以传递给后代对于科学家们而言或许存在一定的挑战，有些研究人员担心这种想法所产生的危险后果，来自西奈山伊坎医学院的研究者Rachel Yehuda通过对40名大屠杀中幸存的儿童进行研究发现，这些儿童机体中应激激素皮质醇的基线水平较低，而且存在特殊的DNA甲基化模式（标贯遗传标志物），在去年发表的一篇研究报告中，研究者认为，创伤导致遗传性改变这种说法或许为时过早，而且媒体的大肆宣传或许会引发人群中出现误导，也就是说一代人遭受的创伤或许会永久性地伤害后代。

哥伦比亚大学的研究者Katherine Crocker表示，我们对初始结果进行了大量过度地解释，公众对于表观遗传学的看法可能永远无法得到证实。

研究人员收集了来自巴基斯坦孤儿以及与父母同住的同学机体的血液和唾液样本，他们希望能够了解，失去亲人和被迫分离的创伤是否会在细胞层面上留下一些可识别的痕迹，但要真正证明跨代遗传，研究者还必须对这些孤儿进行多年的研究，直至其有了自己的孩子。

当研究者对许多组织进行研究后他们发现，表观遗传学是真实存在的，在诸如秀丽隐杆线虫等简单的生物中，研究人员发现，基因一旦通过改变其所产生的RNA来发生关闭的话，其就会在80代或更久的时间里保持沉默；一些例子非常引人注目，当水蚤暴露在捕食者的气味下时，其后代会长出尖尖的带甲的头部结构，当研究者对小鼠进行研究后，他们发现，当父母暴露于饮食改变、低温或毒素的环境中时，其后代的行为就会发生改变，体重也会随之而增加。

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对人类进行的流行病学研究也揭示了类似的模式，最著名的例子之一就是荷兰的饥荒冬季，这是一场在第二次世界大战最后几个月在荷兰肆虐的饥荒，在粮食短缺期间，孕妇所生的孩子要比刚出生的同龄人死亡地更早，且患肥胖、糖尿病和精神分裂症的风险更高；对其它群体进行的研究表明，那些在幼年甚至在母体内就饿死的父母的后代患心脏病的风险更高，去年一项历史记录显示，作为战俘的内战士兵比其它退伍军人的儿子更容易早逝。

但人类的研究始终面临着一种明显反对的声音：创伤可能会通过父母而不是表观遗传学所传播的，比如，战俘的经历可能会让这些退伍军人成为贫困的父亲，这或许会损伤其后代的生命，而且在童年时期挨饿或在大屠杀中幸存的父母身边长大，这种心理影响就足以塑造一个孩子的行为，如果要回答这些问题，研究者就需要对小鼠模型进行研究才能够解答了。

来自苏黎世联邦理工学院的研究者Isabelle Mansuy从2001年就设计了一种小鼠干预方法，其能重现童年创伤的某些方面，研究者以一种不可预测的时间间隔将鼠妈妈和幼崽分开，并通过将鼠妈妈置于试管中或扔进水中来干扰其养育过程，这对于小鼠而言是一种有压力的经历，当鼠妈妈回到笼子与其幼崽在一起时，其就会经常忽略幼崽，这无意中就会加重对后代的分离压力。研究者表示，小鼠的遭遇似乎是存在某种目的的，而我们正在应用一种受人类状况所启发的案例，这样做或许能够更好地了解儿童的健康。

研究者发现，压力较大的小鼠幼崽成年后会表现出不同的行为，但让他们惊讶的是，这种行为变化在后代的后代中仍然存在，最初研究人员认为这可能是幼鼠自身行为的结果，即幼鼠受到创伤可能会成为糟糕的父母，这与它们童年时所经历的忽视如出一辙，因此，他们可能是在传递一种行为遗产（behavioral legacy），而这种行为遗产与解释人类发现的这种现象的持久心理效应是一样的。

随后研究者Mansuy对雄性小鼠系进行研究，他们用受创伤的雄性小鼠培育出了没有受到创伤原始的雌性小鼠，随后将雄性小鼠从装有雌性小鼠的笼子中取出来，以便其行为并不会影响后代的行为，当幼崽断奶后，研究者将小鼠分为不同的小组进行饲养，防止幼崽强化彼此的行为。研究者发现，压力大的小鼠父亲所生出的后代会表现出更多的冒险行为，比如其会探索悬挂在地面上平台的暴露区域，当这些小鼠掉入水中后，其会比对照组小鼠更早地放弃并停止游泳，而这也是小鼠表现出抑郁症的一个指标。

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研究者Mansuy希望后期能通过深入研究找到引发创伤的生物标志物，许多早期哺乳动物表观遗传学研究都重点关注DNA的甲基化，即给DNA上标记能关闭基因表达的甲基化基团，但这些改变似乎不太可能被直接遗传，在哺乳动物中，当精子和卵子结合在一起形成胚胎时，甲基化基本上都会消失。Mansuy和其他研究人员仍然认为，甲基化似乎发挥了一些作用，随后他们开始对一种名为小型非编码RNAs（sncRNAs）进行研究，大多数的RNA能被DNA复制产生，随后其会作为信使来指导细胞的核糖体产生特殊的蛋白质；但含有短链RNA的细胞并不会产生蛋白质，相反，这些非编码RNAs会“背着”信使RNAs，干扰或放大其功能，从而产生更多或更少的特定蛋白质。

此外，研究者还认为，压力还会影响sncRNAs以及多种其它生化改变，包括从皮质醇等激素水平升高到炎症等，研究者仍然集中对精子中的sncRNAs进行研究，新形成的精子在睾丸上方扭曲管中成熟的几周内，sncRNAs特别容易受到压力的影响，随后当精子与卵子结合时，发生改变的sncRNAs就会就会在发育的最初阶段修饰蛋白的产生，从而在数百万分裂的细胞中产生一定效应；来自马里兰大学的研究者Tracy Bale表示，当这些细胞形成受精卵时就会产生大量信号，如果父亲机体中携带有对母亲RNA产生影响的非编码RNAs，这就会改变胚胎发育的轨迹。

研究者Bale发现，创伤会改变精子中的sncRNAs，而且这种影响会传递给后代；当小鼠处于青春期时，研究者利用诸如狐狸的气味、声音和灯光干扰小鼠让其感受到压力，随后研究者对小鼠精子和其后代机体中的sncRNAs进行检查，他们发现了9种sncRNAs存在一定的差异，其中就包括一种能够调节SIRT1的sncRNA，SIRT1是一种能影响机体代谢和细胞生长的基因。随后研究者制造出了具有类似变化的RNA分子，并将其注射到早期胚胎中，当这些胚胎发育成年时，其就会携带与精子中类似的RNA改变；当第二代小鼠经历了一段时间的压力后，其体内的皮质酮水平会发生降低，如果进行了相同的RNA改变就会产生具有相同表型的后代。

研究者Mansuy表示，我们发现，当雄性小鼠在幼年时受到创伤时也会产生类似的RNA改变，其体内会有较高水平的sncRNAs，包括miR-375等，其在压力反应中扮演着关键角色。Mansuy确信这些分子的改变解释了她所记录的一些遗传行为特征，在一项实验中，当将来自创伤男性精子中的RNA注射到未受创伤的父母的受精卵时，研究者在实验小鼠机体中发现了同样的行为变化。

如今研究人员已经掌握了在小鼠机体中得到的数据，研究者Mansuy一直在人类机体中寻找类似的表观遗传学变化，她对来自荷兰士兵的血液进行了分析，这些血液是在2005-2008年间荷兰士兵驻守在阿富汗之前和之后采集的，目前Mansuy正在与来自法国尼斯的临床医生合作分析2015年遭遇恐怖袭击幸存者的血液样本。

其它研究人员则在士兵血液中发现了sncRNAs的改变，比如，2017年，荷兰的研究人员发现，暴露于战斗创伤的士兵在几十个sncRNAs组中存在明显差异，其中一些与PTSD直接相关，但研究者Mansuy并没有在实验室小鼠机体中发现相同类别的RNA改变，这或许因为来自士兵的样本是多年前的，亦或者是因为小鼠与人类并不同，这或许就提示了小鼠模型的局限性，但研究者希望，这意味着表观遗传学的变化对于创伤的类型和发生时间是非常敏感的。

最近发表在bioRxiv上的一篇研究报告中，研究者Mansuy等人记录了孤儿血液和唾液中脂肪酸水平的变化，这些变化能够模拟创伤小鼠的变化及类似sncRNAs的改变，研究者认为，相似生物标志物的存在或许就能够表明，在小鼠和儿童经历创伤后，或许存在相类似的通路。来自塔夫茨大学的研究者Larry Feig在小鼠机体中也进行了相关研究，他们发现，小鼠的精子中也存在着特殊sncRNAs的改变，而且相比没有压力的父母所生的后代而言，这些小鼠更加焦虑且不爱交际。

2016年，研究者Mansuy发表相关证据指出，在丰富环境中受到创伤的小鼠并不会将创伤症状传递给后代，而相关证据较为有限，目前他们正在进行一项扩展实验，结果表明，在分子水平上生活经历能够治愈创伤也会产生损害，而在适当的时候，环境的丰富最终或许能够帮助纠正创伤所诱导的某些改变。

研究者指出，表观遗传学改变是可逆的，如果存在表观遗传变化的话，其就会对环境做出反应，十几年前，研究者Feig通过对小鼠进行研究发现了类似的影响，这意味着，负面的环境影响或许是可逆的，后期研究人员还有很多工作去进行，研究人员相信，在小鼠中的研究或许能够阐明人类情感创伤影响其后代生物学特性的机制。

参考资料：

【1】Andrew Curry. A painful legacy， Science  19 Jul 2019： Vol. 365， Issue 6450， pp. 212-215 DOI： 10.1126/science.365.6450.212

【2】Jocelyn Kaiser. The Epigenetics Heretic， Science  24 Jan 2014： Vol. 343， Issue 6169， pp. 361-363 DOI： 10.1126/science.343.6169.361