罕见病RNAi疗法！美国FDA批准Amvuttra：治疗hATTR淀粉样变性伴多发性神经病(hATTR-PN)!
来源：生物谷原创 2022-06-14 20:58
Amvuttra每3个月皮下注射一次，可靶向并沉默特定的mRNA，减少TTR淀粉样蛋白的产生，显著改善神经损害&生活质量!
2022年06月14日讯 /生物谷BIOON/ --Alnylam是一家行业领先的RNAi治疗公司。近日，该公司宣布，美国食品和药物管理局（FDA）已批准Amvuttra（vutrisiran）：该药是一种RNAi疗法，每3个月皮下注射一次，用于治疗遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性伴多发性神经病（hATTR-PN）成人患者。hATTR淀粉样变性是一种罕见的、遗传性的、进展迅速的致命性疾病，具有使人衰弱的多发性神经病表现，治疗方法很少。
值得一提的是，Amvuttra是第一款也是唯一一款每3个月皮下注射一次治疗显示逆转神经病变损害的疗法。此次批准基于3期HELIOS-A研究的阳性9个月结果：与安慰剂相比，Amvuttra治疗显著改善了多发性神经病的体征和症状，超过50%的患者经历了疾病表现的停止或逆转。
Amvuttra是一种双链小干扰RNA（siRNA），能够靶向并沉默特定的信使RNA（mRNA），在突变型和野生型转甲状腺素（TTR）制造出来之前进行阻断，减少TTR淀粉样蛋白在组织中的沉积，促进组织中沉积的TTR淀粉样蛋白的清除，并恢复这些组织的功能。Amvuttra利用了Alnylam公司的增强稳定化学(ESC)-GalNAc共轭递送平台，旨在提高效力和高代谢稳定性，可允许不那么频繁（infrequent）的皮下注射。在关键性HELIOS-A 3期研究中，与外部安慰剂相比，Amvuttra快速降低hATTR-PN患者的血清TTR水平、逆转神经病变损害，并改善其他关键疾病负担指标。
HELIOS-A是一项全球性、随机、开放标签、多中心3期研究，在一组多样化的hATTR-PN患者中评估了Amvuttra的疗效和安全性。研究中，164例hATTR淀粉样变患者按3:1随机分组，接受每3个月皮下注射一次25 mg vutrisiran（N=122），或每3周静脉输注一次0.3 mg/kg Onpattro（patisiran，N=42，对照组），共治疗18个月。Amvuttra的疗效通过比较HELIOS-A研究中的Amvuttra组与Onpattro里程碑APOLLO 3期研究中的安慰剂组（n=77）进行评估，后者是一项针对可比患者群体的随机对照研究。
在9个月时间点，该研究达到了主要终点：改良神经病变损害评分+7（mNIS+7）。与来自3期APOLLO研究的外部安慰剂组（n=67）报告的平均增加（恶化）14.8分相比，Amvuttra治疗（n=114）使mNIS+7评分较基线平均减少（改善）2.2分，相对安慰剂的平均差异为17.0分（p＜0.0001）。到9个月时，接受Amvuttra治疗的患者中，有50%神经病变程度较基线表现出改善。
Amvuttra在9个月时间点也达到了研究的全部次要终点：与外部安慰剂相比，诺福克生活质量问卷-糖尿病神经病变（Norfolk QoL-DN）评分和计时10米步行测试（10-MWT）有显著改善，探索性终点也有改善，包括与基线相比改良体重指数（mBMI）的变化。18个月时的疗效结果与9个月的数据一致，与外部安慰剂相比，Amvuttra在所有次要终点（包括mNIS+7、Norfolk QoL-DN、10-MWT、mBMI）方面均取得了统计学意义的显著改善，并且血清TTR降低与研究内Onpattro对照组相比显示出非劣效性。
Amvuttra给药9个月治疗表现出令人鼓舞的安全性和耐受性，没有药物相关的停药或死亡。Amvuttra治疗患者中最常见的不良事件（AE）包括关节痛（11%）、呼吸困难（7%）和维生素A下降（7%）。有5例患者（4%）报告了注射部位反应（ISR），均为轻度和暂时性反应。
遗传性转甲状腺素（hATTR）淀粉样变性是一种可遗传的退行性致命性疾病，由TTR基因突变导致。TTR蛋白主要在肝脏中产生，正常情况下是维生素A的载体。TTR基因突变可导致异常的淀粉样蛋白积聚并损害身体器官和组织，如周围神经和心脏，导致难以治疗的周围感觉运动神经病变、自主神经病变和/或心肌病以及其他疾病表现。hATTR淀粉样变性代表了一个关键的未满足医疗需求，具有很高的发病率和死亡率，全球约有5万名患者。确诊后的中位生存期为4.7年，伴有心肌病的患者具有更短的生存期（中位数为3.4年）。
Alnylam公司已推出了一款治疗hATTR-PN的药物Onpattro（patisiran），该药于2018年8月获美国FDA批准，成为RNAi现象被发现整整20年以来获准上市的首款RNAi药物，适用于治疗hATTR-PN成人患者。
Onpattro是一款通过静脉注射的RNAi药物，每3周给药一次。该药旨在靶向并沉默特异的信使RNA（mRNA），阻断TTR蛋白的生成，这可能有助于减少沉积并促进TTR淀粉样蛋白在外周组织中的清除，并恢复这些组织的功能。（生物谷Bioon.com）
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