替尼爆炸 PD-1泛滥新药研发何去何从？

新药

来源：新浪医药新闻 2020-10-25 10:00

10月15日，天境生物宣布，将于2020年11月9日至14日举行的第35届癌症免疫治疗学会年会（SITC 2020）线上大会期间以海报形式公布其CD47单克隆抗体lemzoparlimab（也称为TJC4）用于治疗复发或难治性恶性肿瘤的美国1期剂量爬坡试验数据，包括药物临床安全性数据、药代动力学及药效动力学数据以及初步的药效数据等。自9月起，天境生物这家公司

10月15日，天境生物宣布，将于2020年11月9日至14日举行的第35届癌症免疫治疗学会年会（SITC 2020）线上大会期间以海报形式公布其CD47单克隆抗体lemzoparlimab（也称为TJC4）用于治疗复发或难治性恶性肿瘤的美国1期剂量爬坡试验数据，包括药物临床安全性数据、药代动力学及药效动力学数据以及初步的药效数据等。自9月起，天境生物这家公司频频出现在聚光灯下，主要的原因在于其重点布局的药物——CD47单抗TJC4。

若论2019年最炙手可热的靶点，PD-(L)1当之无愧。在O药、K药先后于国内上市后，国内君实、信达、恒瑞、百济你追我赶，好不热闹。但是随着企业如潮水般涌入，这一赛道的研发趋于拥挤，有分析师形容当下研发呈现出“替尼爆炸，PD-1泛滥”的态势。对于制药企业而言，高昂的研发回报取决于新靶点的开发和长期独占的新适应症。因此，医药企业的目光逐渐从热门赛道移开，而从MNC吉利德和艾伯维的动作中，CD47开始进入大家的视线。目前，在CD47这一赛道，全球尚无产品上市，走在前列的国内制药企业包括恒瑞医药、信达生物、宜明昂科、天境生物、杭州翰思生物等。

MNC与CD47

2020年3月2日，靠“瑞德西韦”大红大紫的吉利德科学（Gilead Science）斥资49亿美元收购生物技术公司Forty Seven（这家公司名字特别有意思，47意味着仅专注于CD47抗体研发），该交易总价是Forty Seven公司市值的两倍。后者于2015年成立，近年来专注于CD47信号通路的研究，以期开发癌症治疗的创新疗法。

2020年9月4日，艾伯维与天境生物在创新CD47单抗TJC4的开发和商业化方面建立全球战略合作关系。天境生物通过License out将获得19.4亿美元的分期里程碑付款，以及未来全球销售额中高达两位数的分级特许权使用费。CEO申华琼博士在CHS2020峰会上指出：“天境生物的CD47单抗TJC4与其他已知的CD47抗体不同，拥有独特的结合表位，可最小程度与红细胞结合，而不产生凝聚作用，同时具有强大的抗肿瘤活性”。

CD47抗体开启了调动巨噬细胞进行肿瘤免疫治疗的大门。随着MNC的入局，CD47愈发受到关注。CD47是正常细胞都表达的一种蛋白（包括红细胞），通过与体内免疫细胞（巨噬细胞）表面的SIRP-α结合抑制巨噬细胞的吞噬活性，发挥“别吃我”（don’t-eat-me）的作用。当细胞老化或病变时，细胞表面的CD47会逐渐丧失，巨噬细胞则可以“饱餐一顿”。但是，2009年，斯坦福大学的教授发现，几乎每种类型的癌细胞也都存在大量的CD47蛋白，以帮助癌细胞逃脱巨噬细胞的吞噬。因此，抑制癌细胞CD47的表达成为肿瘤治疗的路径之一，CD47抗体通过阻断癌细胞表面CD47的表达，实现免疫细胞的吞噬作用。上文所提及的Forty Seven与天境生物，均在研发阻断CD47信号的单克隆抗体，其中，Forty Seven的Magrolimab处于1b期，天境生物的TJC4目前在美国开展I期临床，在国内已获批IND。

CD47抗体药物的局限

然而，CD47抗体药物并非完美。2017年，Arch Oncology终止了其CD47单抗Ti-061在欧洲的实体瘤临床。无独有偶，2018年，新基终止了其CD47单抗CC-90002治疗急性髓性白血病的临床试验。

这必须从单抗药物的抗原结合片段（FAB，Fragment Antigen Binding）和可结晶段（FC，Fragment Crystallizable）说起。抗体FAB区域识别侵染源抗原后，FC区域可以与免疫细胞上的FC受体结合，进而启动免疫细胞的应答功能，如吞噬及细胞毒杀等，对侵染源进行破坏清除。

CD47抗体药物会诱导巨噬细胞“误杀”红细胞。在理想的情况下，CD47抗体的FC片段与巨噬细胞表面的SIRP-α结合，FAB片段则与癌细胞的CD47结合，阻断“别吃我”信号，进而让巨噬细胞吞噬癌细胞。但是，由于红细胞也表达CD47，如果CD47单抗与红细胞结合，有可能通过两种机制破坏红细胞：一是抗体与红细胞的偶联引起红细胞凝集，引发红细胞的裂解；二是抗体与红细胞结合后，激活巨噬细胞吞噬红细胞，引发贫血或血小板减少症等毒性反应。

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