Acasti公司治疗sHTG候选药物又一项3期临床失败

Acasti Pharma一直专注于研究、开发和商业化治疗严重高甘油三酯血症（简称sHTG，血液中甘油三酯水平在500-1500 mg/dL）的候选处方药CaPre？（omega-3磷脂），在今年1月份公布该试验药物一项3期临床试验失败后，该公司8月31日又宣布了另一项3期临床研究TRILOGY 2的结果，CaPre仍未达到主要终点。这一消息直接导致Acasti股票暴跌了60%。

CaPre降低极高甘油三酯的研究名为TRILOGY，其包括两项双盲、安慰剂对照、26周的3期临床项目，旨在评估CaPre在严重高甘油三酯血症患者中的安全性和有效性。TRILOGY 1和TRILOGY 2并行进行，在约150个医疗站点总共入组约500名空腹甘油三酯水平在500-1500 mg/dL之间的受试者。两项试验的主要终点是与安慰剂相比，接受CaPre（每日服用4g）治疗12周后降低甘油三酯水平的疗效。与基线水平相比，CaPre治疗组比安慰剂组降低甘油三酯水平的能力至少存在20%的差异。同时，还将评估CaPre治疗26周后对患者甘油三酯改善作用的持续性。研究包括多个次要终点，以评估CaPre对患者更广泛的血脂谱和某些探索性的代谢、血糖、炎症和心血管风险标志物的影响。

在TRILOGY 1研究中，接受CaPre治疗的所有患者在12周时甘油三酯水平中位数降低了30.5%，而安慰剂组下降了27.5%。CaPre治疗组患者同时接受他汀类药物治疗在12周时，甘油三酯水平中位数降低了42.2%，而接受安慰剂和他汀类药物治疗患者降低了31.5%。此外，在26周时（研究结束）CaPre治疗组患者的甘油三酯水平中位数降低了36.7%，而安慰剂组下降了28.0%。安慰剂组和CaPre研究组的甘油三酯在基线检查后的前4周内显着降低，尽管12周和26周时的差异有利于CaPre，但由于安慰剂反应出乎意料的大，TRILOGY 1没有达到统计显着性。

而TRILOGY 2研究（NCT03361501）主要终点是CaPre治疗12周和26周时的甘油三酯降低水平。最新数据只公布了在12周时，接受CaPre治疗的所有患者的甘油三酯水平中位数降低了30.4%，而安慰剂组降低了17.9%。未经调整、安慰剂校正的结果表明，CaPre治疗组甘油三酯降低12.4%（p值=0.19），统计学意义并不显着，表明该研究没有达到其主要终点。因此，Acasti不会向美国FDA提交该药物严重高甘油三酯血症患者的新药申请，也不计划继续对CaPre进行额外的临床试验。

此外，CaPre在TRILOGY 2研究中表现出了良好的耐受性，其安全性与安慰剂相似，并且与公司先前进行的2期和3期研究相一致。

外媒评论认为，D'Alvise或将试验失败归因于患者在服用研究药物或安慰剂的同时服用降胆固醇药物，如他汀类药物或PCSK9抑制剂。

CaPre是一种含有多不饱和脂肪酸（PUFAs）的磷虾油衍生物，其主要由ω-3脂肪酸、二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA）组成。EPA和DHA被认为对人体健康有益，可能促进心脏、大脑和视觉功能的健康，并有助于减少炎症和血液甘油三酯。CaPre中所含的EPA和DHA以游离脂肪酸的形式传递，或与磷脂酯结合，使这些多不饱和脂肪酸到达小肠，在那里它们迅速吸收并转化为血液中运输所需的复杂脂肪分子。Acasti认为，从磷虾油中提取的磷脂比鱼油中的EPA和DHA更有效地运输，而鱼油中的EPA和DHA是通过甘油三酯（如膳食补充剂）或其他欧米伽-3处方药中的乙酯运输的，后者必须经过额外的消化才能准备好在血液中运输。

根据美国心脏协会关于甘油三酯和心血管疾病的科学声明显示，甘油三酯水平是提示一个人患心脏病和中风风险的重要信息，特别是当一个人的高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平降低的同时低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平升高的情况下。高甘油三酯水平还与慢性肾功能衰竭、胰腺炎、肾病综合征和糖尿病有关。

临床上，磷脂不仅可以改善omega-3的吸收、分布和代谢，而且还可以降低肝脏LDL胆固醇的合成，阻碍或阻断胆固醇的吸收，刺激胆汁中脂质的分泌。在两项2期临床研究中，从轻度到中度高甘油三酯血症患者（甘油三酯血液浓度在200-500mg/dl之间）到重度高甘油三酯血症患者（甘油三酯水平高于500mg/dl），CaPre在血脂异常谱中实现了甘油三酯和非HDL胆固醇水平的显着降低。此外，在一项2期研究中，CaPre证明了降低“坏胆固醇”LDL的潜力，以及增加“好胆固醇”HDL的潜力，特别是在每日4g的治疗剂量下。2期研究数据还显示，在4g剂量下，患者糖化血红蛋白显着降低，这表明由于其独特的omega-3/磷脂成分，CaPre实际上可以改善长期的糖代谢。

Acasti曾希望CaPre能够在高甘油三酯血症市场挑战Amarin公司Vascepa（二十碳五烯酸乙酯），但3期研究并不能支持其疗效及审批上市。Vascepa即为一种鱼油衍生药物，2019年获得FDA批准成为第一个作为最大耐受剂量他汀类药物的辅助疗法，用于治疗甘油三脂水平升高（≥150mg/dL）、存在心血管疾病或糖尿病、有两个或更多心血管疾病危险因素的成人患者。(生物谷Bioon.com）