两篇Nature论文揭示促进造血干细胞生长的突变会导致白血病和心血管疾病风险增加
来源：本站原创 2020-10-30 20:02
2020年10月30日讯/生物谷BIOON/---随着人们年龄的增长，造血干细胞（HSC）---产生血细胞和免疫细胞的成体干细胞---发生的某些基因突变最终会导致癌症或让人易患心血管疾病。如今，在两项新的研究中，来自美国布罗德研究所、麻省总医院、波士顿儿童医院和达纳-法伯癌症研究所的两个研究团队各自发现了一组遗传性基因变异，这些变异会增加造血干细胞在人的一生
2020年10月30日讯/生物谷BIOON/---随着人们年龄的增长，造血干细胞（HSC）---产生血细胞和免疫细胞的成体干细胞---发生的某些基因突变最终会导致癌症或让人易患心血管疾病。
如今，在两项新的研究中，来自美国布罗德研究所、麻省总医院、波士顿儿童医院和达纳-法伯癌症研究所的两个研究团队各自发现了一组遗传性基因变异，这些变异会增加造血干细胞在人的一生中积累这些基因突变的风险。这些突变会导致两种与年龄相关的血液疾病---骨髓增生性肿瘤（myeloproliferative neoplasm, MPN）和未定潜能克隆造血（clonal hematopoiesis of indeterminate potential, CHIP）---之一。患有MPN的人有太多成熟的红细胞、白细胞和血小板，这使得他们容易患白血病。CHIP导致造血干细胞过多，它会影响近10%的70岁以上的人，并增加一个人患癌症和心脏病的风险。
这些研究结果显示一些遗传基因变异会促进造血干细胞的自我更新，从而可能导致造血干细胞池扩大。这增加了血细胞随着时间的推移积累有害突变从而导致MPN或CHIP产生的风险。相关研究结果近期发表在两篇Nature论文中，论文标题为分别为“Inherited myeloproliferative neoplasm risk affects haematopoietic stem cells”和“Inherited causes of clonal haematopoiesis in 97,691 whole genomes”。
哈佛医学院儿科副教授Vijay Sankaran说，“令人兴奋的地方在于对于患上MPN或CHIP的患者，我们开始深入了解为什么会产生这两种疾病，以及什么会增加一个人患上它们的风险。我们希望这些发现最终可能会提出我们可以减轻这种风险的方法。”
麻省总医院预防心脏病学主任、哈佛医学院医学助理教授Pradeep Natarajan说，“如果你能在这些与年龄相关的突变发生之前预防它们的发生，那么你就有可能在阻止从癌症到心血管疾病等一系列疾病中获得好处。”
绘制MPN风险图
在过去的15年里，科学家们已发现在人的一生中获得的体细胞突变与MPN有关。但是，MPN往往会在家族中传播，所以Sankaran想知道是否有任何生殖系突变---那些从父母传给孩子的突变---会影响MPN风险。
在第一项新的研究中，Sankaran和他的同事们---包括论文共同第一作者Erik Bao、Satish Nandakumar和Xiaotian Liao---研究了来自三个大型队列的2949例MPN病例和835554名对照者的数据。他们确定了17种让人们面临MPN风险的遗传变异，包括7种以前从未发现的遗传变异。许多遗传变异发生在不编码蛋白但会调节基因的基因组部分。因此，这些研究人员进行了额外的实验来确定这些遗传变异的生物学后果。
Sankaran说，“一旦我们开始研究这些遗传变异的作用，我们很快就发现它们都与造血干细胞有关。这真地给了我们机会去了解更多关于造血干细胞的生物学特性。”
Sankaran团队发现，具有这些风险变异的人，甚至在他们患上MPN之前，就比没有这些变异的人拥有更多的造血干细胞，以及更大的造血干细胞周转。在实验室研究分离的造血干细胞时，他们获得了类似的观察结果---比如，具有一种风险变异的造血干细胞在生长七天后产生的细胞数量几乎是正常的造血干细胞的三倍。
Sankaran说，“我们认为这些风险变异中的大多数实际上不会让造血干细胞积累更多的突变。它们很可能在整体上增加了干细胞池，这影响了细胞最终获得诸如JAK2 V617F之类的突变的可能性。”
不过，Sankaran承认，这只是一个假设。他正在计划未来开展这方面的研究，以更好地了解每个风险变异的确切功能，以及是否有任何风险变异会增加造血干细胞的突变率。
如今，他说，了解这些新的风险基因可能有助于确定谁有最高风险患上MPN。Sankaran希望有一天，这种新的见解可能会带来降低这种风险的方法。
开展干细胞生物学研究
第二项新的研究集中在CHIP上，CHIP的特点是造血干细胞积累，容易使人们患上血癌、心脏病和中风，从而让人们的死亡风险提高40%。Natarajan说，“我们希望了解CHIP的诱发因素，最好是了解这种疾病的最终发病机制。”
Natarajan、论文第一作者Alexander Bick和他们的合作者转而研究了通过美国国家卫生研究院的跨组学精准医学（Trans-Omics for Precision Medicine, TOPMed）项目收集到的97691人的遗传数据和健康数据。在这个队列中，有59%的人具有非欧洲血统，这一比例高于大多数队列。
Natarajan团队在TOPMed数据库中发现了4229名CHIP患者。通过比较这些患者的基因组与对照者的基因组，他们发现了与CHIP相关的三个基因组区域，其中的一个区域最近被发现与这种疾病有关联。这个区域发生的一种变异只出现在具有非洲血统的人身上，并且靠近一个称为TET2的基因。Natarajan团队发现，这种变异会降低TET2蛋白的水平。在从16名携带这个遗传变异的一个拷贝的非洲裔美国人体内收集的血液中，TET2 mRNA水平低于正常水平。
当Natarajan团队在实验室中从小鼠身上去除Tet2基因时，它们的造血干细胞自我更新增加，导致更多的干细胞产生。同样，当该团队在分离的人体造血干细胞中关闭TET2表达时，这些干细胞集落生长得更快。
Natarajan说，“我们认为单单获得突变不足以导致CHIP；很多人在一个细胞或多个细胞中发生了突变，这些细胞永远不会更为广泛的分布。但是当你获得一种像这样的促进细胞生长的变异时，这会让获得突变的细胞积极地扩增。此外，细胞周期数量的增加也可能促进发生CHIP突变（即导致CHIP的突变）。”
Natarajan表示，还需要开展后续研究工作，以了解TET2对造血干细胞的确切影响，以及它最终如何导致CHIP风险增加。（生物谷 Bioon.com）
参考资料：
1.Bao et al. Inherited myeloproliferative neoplasm risk impacts hematopoietic stem cells. Nature, 2020, doi:10.1038/s41586-020-2786-7.
2.Bick et al. Inherited causes of clonal hematopoiesis in 97,691 whole genomes. Nature, 2020, doi:10.1038/s41586-020-2819-2.
3.Studies reveal mutations that boost blood stem cell growth and increase leukemia and heart disease risk
https://medicalxpress.com/news/2020-10-reveal-mutations-boost-blood-stem.html
如今，在两项新的研究中，来自美国布罗德研究所、麻省总医院、波士顿儿童医院和达纳-法伯癌症研究所的两个研究团队各自发现了一组遗传性基因变异，这些变异会增加造血干细胞在人的一生中积累这些基因突变的风险。这些突变会导致两种与年龄相关的血液疾病---骨髓增生性肿瘤（myeloproliferative neoplasm, MPN）和未定潜能克隆造血（clonal hematopoiesis of indeterminate potential, CHIP）---之一。患有MPN的人有太多成熟的红细胞、白细胞和血小板，这使得他们容易患白血病。CHIP导致造血干细胞过多，它会影响近10%的70岁以上的人，并增加一个人患癌症和心脏病的风险。
这些研究结果显示一些遗传基因变异会促进造血干细胞的自我更新，从而可能导致造血干细胞池扩大。这增加了血细胞随着时间的推移积累有害突变从而导致MPN或CHIP产生的风险。相关研究结果近期发表在两篇Nature论文中，论文标题为分别为“Inherited myeloproliferative neoplasm risk affects haematopoietic stem cells”和“Inherited causes of clonal haematopoiesis in 97,691 whole genomes”。
图片来自Nature, 2020, doi:10.1038/s41586-020-2819-2。
哈佛医学院儿科副教授Vijay Sankaran说，“令人兴奋的地方在于对于患上MPN或CHIP的患者，我们开始深入了解为什么会产生这两种疾病，以及什么会增加一个人患上它们的风险。我们希望这些发现最终可能会提出我们可以减轻这种风险的方法。”
麻省总医院预防心脏病学主任、哈佛医学院医学助理教授Pradeep Natarajan说，“如果你能在这些与年龄相关的突变发生之前预防它们的发生，那么你就有可能在阻止从癌症到心血管疾病等一系列疾病中获得好处。”
绘制MPN风险图
在过去的15年里，科学家们已发现在人的一生中获得的体细胞突变与MPN有关。但是，MPN往往会在家族中传播，所以Sankaran想知道是否有任何生殖系突变---那些从父母传给孩子的突变---会影响MPN风险。
在第一项新的研究中，Sankaran和他的同事们---包括论文共同第一作者Erik Bao、Satish Nandakumar和Xiaotian Liao---研究了来自三个大型队列的2949例MPN病例和835554名对照者的数据。他们确定了17种让人们面临MPN风险的遗传变异，包括7种以前从未发现的遗传变异。许多遗传变异发生在不编码蛋白但会调节基因的基因组部分。因此，这些研究人员进行了额外的实验来确定这些遗传变异的生物学后果。
Sankaran说，“一旦我们开始研究这些遗传变异的作用，我们很快就发现它们都与造血干细胞有关。这真地给了我们机会去了解更多关于造血干细胞的生物学特性。”
Sankaran团队发现，具有这些风险变异的人，甚至在他们患上MPN之前，就比没有这些变异的人拥有更多的造血干细胞，以及更大的造血干细胞周转。在实验室研究分离的造血干细胞时，他们获得了类似的观察结果---比如，具有一种风险变异的造血干细胞在生长七天后产生的细胞数量几乎是正常的造血干细胞的三倍。
Sankaran说，“我们认为这些风险变异中的大多数实际上不会让造血干细胞积累更多的突变。它们很可能在整体上增加了干细胞池，这影响了细胞最终获得诸如JAK2 V617F之类的突变的可能性。”
不过，Sankaran承认，这只是一个假设。他正在计划未来开展这方面的研究，以更好地了解每个风险变异的确切功能，以及是否有任何风险变异会增加造血干细胞的突变率。
如今，他说，了解这些新的风险基因可能有助于确定谁有最高风险患上MPN。Sankaran希望有一天，这种新的见解可能会带来降低这种风险的方法。
开展干细胞生物学研究
第二项新的研究集中在CHIP上，CHIP的特点是造血干细胞积累，容易使人们患上血癌、心脏病和中风，从而让人们的死亡风险提高40%。Natarajan说，“我们希望了解CHIP的诱发因素，最好是了解这种疾病的最终发病机制。”
Natarajan、论文第一作者Alexander Bick和他们的合作者转而研究了通过美国国家卫生研究院的跨组学精准医学（Trans-Omics for Precision Medicine, TOPMed）项目收集到的97691人的遗传数据和健康数据。在这个队列中，有59%的人具有非欧洲血统，这一比例高于大多数队列。
Natarajan团队在TOPMed数据库中发现了4229名CHIP患者。通过比较这些患者的基因组与对照者的基因组，他们发现了与CHIP相关的三个基因组区域，其中的一个区域最近被发现与这种疾病有关联。这个区域发生的一种变异只出现在具有非洲血统的人身上，并且靠近一个称为TET2的基因。Natarajan团队发现，这种变异会降低TET2蛋白的水平。在从16名携带这个遗传变异的一个拷贝的非洲裔美国人体内收集的血液中，TET2 mRNA水平低于正常水平。
当Natarajan团队在实验室中从小鼠身上去除Tet2基因时，它们的造血干细胞自我更新增加，导致更多的干细胞产生。同样，当该团队在分离的人体造血干细胞中关闭TET2表达时，这些干细胞集落生长得更快。
Natarajan说，“我们认为单单获得突变不足以导致CHIP；很多人在一个细胞或多个细胞中发生了突变，这些细胞永远不会更为广泛的分布。但是当你获得一种像这样的促进细胞生长的变异时，这会让获得突变的细胞积极地扩增。此外，细胞周期数量的增加也可能促进发生CHIP突变（即导致CHIP的突变）。”
Natarajan表示，还需要开展后续研究工作，以了解TET2对造血干细胞的确切影响，以及它最终如何导致CHIP风险增加。（生物谷 Bioon.com）
参考资料：
1.Bao et al. Inherited myeloproliferative neoplasm risk impacts hematopoietic stem cells. Nature, 2020, doi:10.1038/s41586-020-2786-7.
2.Bick et al. Inherited causes of clonal hematopoiesis in 97,691 whole genomes. Nature, 2020, doi:10.1038/s41586-020-2819-2.
3.Studies reveal mutations that boost blood stem cell growth and increase leukemia and heart disease risk
https://medicalxpress.com/news/2020-10-reveal-mutations-boost-blood-stem.html
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