EMBO J：去泛素化酶USP7的抑制剂或有望作为新型疗法发挥抗癌作用

2021年4月19日 讯 /生物谷BIOON/ --理解控制细胞分裂的组分对于科学家们阐明生命体的工作机制，以及这一微妙过程的改变如何导致诸如癌症等疾病的发生至关重要，而这也正是细胞周期关键调节子的发现和其对癌症等过程的影响。基于稳定p53的能力，去泛素化酶USP7的化学抑制剂目前正在被开发用作新型抗癌药物，无论其活性如何，USP7的抑制剂也会以一种不依赖p53的方式来产生DNA损伤，然而，这种基因毒性的机制及其对USP7抑制剂的抗癌效应的影响目前在科学界仍然存在一定的争议。

图片来源：https://www.embopress.org/doi/abs/10.15252/embj.201899692

近日，一篇发表在国际杂志The EMBO Journal 上题为“USP7 limits CDK1 activity throughout the cell cycle”的研究报告中，来自西班牙国立癌症研究中心等机构的科学家们通过研究发现了一种新型的细胞周期控制元件—USP7蛋白，其或能扮演制动器的角色来阻断细胞分裂，直到复制遗传物质的过程被完成，同时其还能监测细胞中遗传物质的复制过程来确保其处于正确发生的状态；USP7就好像是细胞中的队长一样，其能让驱动细胞分裂的引擎保持低速运转的水平。

除了对理解细胞周期的重要性外，本文研究结果或许还对于肿瘤学的研究具有深远的影响和意义，因为在过去三年里，全球多家生物制药公司一直在开发治疗癌症的USP7抑制剂。本文研究结果表明，USP7抑制剂能诱发控制细胞周期的“机器”发生无节制且永久性的活性，从而就会导致遗传物质在细胞复制时出现错误或破裂。而理解这些药物的作用机制或能帮助改善研究人员识别出可能因为治疗而获益的患者，并能寻找是否这些药物能与其它药物联合使用来发挥最佳的作用。

在细胞分裂过程中，细胞所面对的最微妙且重要的过程之一就是进行遗传物质的复制以便随后分配到子代细胞中，如果这种情况以一种不正常的方式发生地话，细胞就会积累突变，使其变得不稳定甚至发生细胞癌变。早在2016年，研究人员就在Nature Structural & Molecular Biology杂志上刊文指出，USP7能够伴随形成部分复制体的分子集群（参与DNA复制的一组蛋白质），从而就会在基因组中DNA复制的位点消除特定的标签或泛素信号，进而促进复制过程的进行；当时研究人员就怀疑，除了能调节DNA的复制外，USP7抑制剂或许还会影响细胞的周期。

USP7去泛素化酶的抑制剂或因其具有稳定p53的能力而有望被开发为新型癌症制剂。

图片来源：Antonio Galarreta，et al. The EMBO Journal (2021). DOI: 10.15252/embj.201899692

USP7抑制剂作为抗癌药物的开发主要基于其能激活肿瘤抑制蛋白P53的活性，P53是一种有效的细胞自杀诱导子；然而在2016年发表的这篇研究报告中，研究人员发现，这些抑制剂对基因组复制的影响并不完全与P53有关，本文研究数据则表明，USP7对于携带或不携带p53的细胞的基因组复制都是必不可少的。那么，如果不通过P53的话，这些抑制剂又是如何促进肿瘤细胞死亡的呢？这篇研究报告中，研究人员就发现，这些抑制剂/药物对调节细胞分类的细胞周期“机器”会产生直接效应；尤其是，利用这些抑制剂的疗法或能诱发CDK1蛋白质的过早和广泛激活，而CDK1是细胞周期的关键驱动子，其会导致细胞分裂失控、DNA损伤乃至最终的细胞死亡。

实际上，通过解除对CDK1的调节来发挥作用的USP7抑制剂或能为科学家们开发新型组合性抗癌疗法以及增加药物的有效性提供新的思路和线索。研究者指出，目前有几种抗癌疗法正在进行临床试验，其作用水平相同，即有利于促进CDK1过早激活，比如ATR或WEE1抑制剂等。研究者表示，USP7抑制剂与其它能促进CDK1活性的抑制剂的组合性疗法所产生的效应或许是协同性的，而且还会增加这些化合物在癌症患者机体中的抗癌效应；此外，研究人员还推测，能降低CDK1活性的药物或回降低USP7抑制剂的疗效。

本文研究结果对于这些USP7抑制性化合物的使用也具有重要的意义，因为其证实了2016年研究人员的观察性研究结果，即这些药物能有效发挥作用而与肿瘤是否表达P53无关；最初研究人员的想法是，通过刺激P53来发挥作用的USP7抑制剂或能限制其在肿瘤中表达该蛋白的患者的应用潜力，这种情况出现的比例略低于50%。因此，这些抑制剂或会通过一种P53非依赖性的机制来发挥作用，同时这一研究发现也为更多患者的治疗提供了新的线索和应用前景。

综上，本文研究中研究人员揭示了USP7或能在所有细胞周期阶段限制CKD1的活性，这或许就提供了一种新型机制，通过过早激活CDK1来帮助解释USP7抑制剂的毒性效应。目前研究人员正在重点阐明癌细胞对诸如USP7抑制剂等抗癌疗法产生耐受性的新型分子机制，从而有望改善新型疗法在临床治疗中的应用和治疗效率。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Antonio Galarreta，Pablo Valledor，Patricia Ubieto‐Capella, et al. USP7 limits CDK1 activity throughout the cell cycle, The EMBO Journal (2021). DOI: 10.15252/embj.201899692

Emilio Lecona, Sara Rodriguez-Acebes, Julia Specks， et al. USP7 is a SUMO deubiquitinase essential for DNA replication,Nat Struct Mol Biol. 2016 Apr;23(4):270-7.  doi:10.1038/nsmb.3185