生物谷推荐：6月必看的重磅级研究Top10

转眼间6月份已经接近尾声了，这个月又有哪些亮点研究值得我们深入学习一下呢？小编根据本月新闻的类型、热度和研究领域筛选出了本月的重磅级研究Top10，与大家一起学习。

局部放疗会消除Sirpα−/− 小鼠机体中晚期阶段的MC38肿瘤，但对野生型小鼠无影响。

图片来源：Bian, Z., et al. Nat Commun 12, 3229 (2021). doi：10.1038/s41467-021-23442-z

【1】Nat Commun：重磅！科学家们开发出一种基于巨噬细胞的新型癌症免疫疗法 或有望为癌症治疗带来革命性变革！

doi：10.1038/s41467-021-23442-z

长期以来，放射疗法（RT，Radiation therapy）一直被认为是癌症疗法的支柱，尤其是针对实体瘤的治疗；然而当肿瘤已经形成且成熟时，放射疗法所诱导的肿瘤杀伤力却会严重受到限制。近日，一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为“Intratumoral SIRPα-deficient macrophages activate tumor antigen-specific cytotoxic T cells under radiotherapy”的研究报告中，来自乔治亚州立大学等机构的科学家们通过研究发现，一种新型的基于巨噬细胞的免疫疗法或能有效治疗一系列癌症，包括处于晚期阶段的癌症类型等。

研究人员所开发的新型疗法能利用巨噬细胞来发挥作用，巨噬细胞是一种参与检测并清除癌细胞和其它病原体的特殊白细胞；其同时也能激活T细胞从而攻击并破坏癌细胞；在正常情况下，这一系统能很好地限制异常细胞的生长，然而，对于处于癌细胞却非常棘手。巨噬细胞很容易受到癌细胞伪装成健康细胞的影响，因为癌细胞能利用正常细胞所依赖的躲避免疫监视和检测的机制，这些机制会深远地增加癌细胞生长且对传统疗法抵抗的能力。

这种新型免疫疗法能通过敲除信号调节蛋白α（SIRPα）来改变巨噬细胞的功能，SIRPα是一种特殊的受体，其主要的功能是防止巨噬细胞吞噬并破坏健康细胞。癌细胞通常会通过表达能区分其自身与正常细胞的CD47标志物来利用SIRPα；在动物研究中，研究人员发现，Sirpα缺失的巨噬细胞能通过诱发炎症并激活肿瘤特异性的T细胞来开启抵御癌症的强大免疫反应。

【2】EJCN：超重或肥胖会恶化酒精对人群肝脏疾病的有害影响

doi：10.1038/s41430-021-00923-4

由于持续的肥胖和人群酒精消费的趋势，如今非酒精性脂肪肝(NAFLD，non-alcoholic fatty liver disease)和酒精性脂肪肝(ALD，alcoholic fatty liver disease)的发病率预计将会不断增长。日前，一篇发表在国际杂志European Journal of Clinical Nutrition上题为“Joint associations of adiposity and alcohol consumption with liver disease-related morbidity and mortality risk： findings from the UK Biobank”的研究报告中，来自悉尼大学等机构的科学家们通过研究表示，澳大利亚国家卫生和医学研究委员会（NHMRC，National Health and Medical Research Council）的饮酒指南或许需要更加重视澳大利亚人群日益增长的腰围。

这项研究中，研究人员通过对近50万人的医疗数据进行分析后发现，超重或肥胖大大放大了酒精对肝脏疾病和患者死亡率的有害影响。研究者Emmanuel Stamatakis教授表示，与健康体重范围内摄入相同水平酒精的饮酒人群相比，超重或肥胖的饮酒人群患肝脏疾病的风险或许会更高。即使是在饮酒准则范围内饮酒的人群，被归类为肥胖的人群患肝脏疾病的风险也会高出50%。

随后研究人员利用了来自英国生物样本库中的数据，相关研究结果同样能够安全应用于澳大利亚的人群；据研究者介绍，本文研究是规模最大的一项研究来分析机体脂肪量增加（超重或肥胖）以及饮酒水平与机体未来患肝脏疾病风险之间的关联。研究人员共对465，437名年龄在40-69岁之间的人群进行分析，收集了平均10.5年的参与者的医疗和健康相关信息，研究结果表明，体重超重的人群或许需要更加注意饮酒所带来的疾病风险。而且目前在澳大利亚，大约67%的人都处于超重或肥胖状态，这显然是一个需要急切关注的问题。

【3】JCEM：摄入包含整个水果在内的健康饮食或能有效降低机体患2型糖尿病的风险

doi：10.1210/clinem/dgab335

水果（并非水果汁）与2型糖尿病（T2DM）的发病风险呈负相关性，然而，水果是如何介导机体来抵御糖尿病的，目前研究人员尚不清楚；近日，一篇发表在国际杂志The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism上题为“Associations between fruit intake and risk of diabetes in the AusDiab cohort”的研究报告中，来自西澳大学等机构的科学家们通过研究分析了水果的摄入与机体葡萄糖耐受性和胰岛素敏感性之间的关联，以及水果的摄入和参与者随访过程中糖尿病发病关联之间的关联。

研究结果表明，相比每天摄入不到半份水果的参与者而言，每天摄入两份水果的参与者患糖尿病的风险会降低36%。糖尿病是机体血液中糖分过多的一种人类疾病，目前该病是全球人群所面临的巨大公共健康负担，2019年全球大约有4.63亿成年糖尿病患者，预计到2045年这一数字会上升到7亿。据估计，大约有3.74亿人患2型糖尿病的风险会增加，而糖尿病是人类多种疾病中最为常见的疾病形式，健康饮食和生活方式在降低人群糖尿病风险上扮演着非常重要的作用。

研究者Nicola Bondonno博士说道，如今我们发现，在未来5年里，相比每天摄入不到半份水果的人群而言，每天摄入大约2份水果的人群患2型糖尿病的风险会降低36%。而我们并未看到果汁也具有相同的作用效果；于是相关研究结果表明，包括摄入整个水果在内的健康饮食和生活方式或能作为一种降低机体糖尿病风险的有利措施。

在三阴性乳腺癌中进行体内全基因组CRISPR敲除筛查。

图片来源：Dai, M., et al. Nat Commun 12, 3055 (2021). doi：10.1038/s41467-021-23316-4

【4】Nat Commun：基因组研究或能揭示潜在的组合性疗法或能有效治疗三阴性乳腺癌

doi：10.1038/s41467-021-23316-4

乳腺癌是全球女性因癌症死亡的主要原因，每天全球都有大约1700人因该病而死亡；尽管绝大多数乳腺癌都是可以治疗的，但最具侵袭性的乳腺癌亚型—三阴性乳腺癌（TNBC）具有较高的复发率、转移潜力大，且往往会对常规疗法产生一定的耐受性，从而导致患者预后和生存质量较差。近日，一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为“In vivo genome-wide CRISPR screen reveals breast cancer vulnerabilities and synergistic mTOR/Hippo targeted combination therapy”的研究报告中，来自麦吉尔大学健康中心等机构的科学家们通过进行一项临床前研究发现，一种新型的靶向性组合性疗法或能有效降低转移性乳腺癌患者的肿瘤生长，相关研究结果有望帮助开发治疗三阴性乳腺癌的新型一线靶向性疗法，并有望迅速过渡到人体的临床试验阶段。

研究者Jean-Jacques Lebrun说道，目前针对三阴性乳腺癌并没有靶向性疗法，化疗治疗甚至还会使得这些肿瘤富含癌症干细胞，且会对患者带来不利影响，正如我们在此前研究中观察到的那样。虽然大多数乳腺癌都有三种常见的主要受体中的一种，这就好像疗法的入门闸口一样，即雌激素受体、孕激素受体和一种称之为人类表皮生长因子受体（HER2）的蛋白质，但三阴性乳腺癌并没有上述三种受体，这类乳腺癌亚型因此而得名；利用诸如基因编辑和全基因组分子方法，研究人员识别出了两种通路或能在治疗性策略中被靶向作用。

首先，在第一部分研究中，研究人员识别出了150个新型基因，其要么能诱导肿瘤形成（致癌），要么会抑制肿瘤形成（肿瘤抑制子），为了实现这一目标，研究人员在三阴性乳腺癌临床前小鼠模型中对近乎2万个基因（整个人类基因组）进行了筛选，利用CRISPR/Cas9基因编辑技术，他们分别切掉了每个基因并诱导其丧失功能（即基因敲除），截止到目前为止，很少有研究在全基因组范围内使用这些体内CRISPR筛选技术。

【5】Hepatology：目前正在使用的一种白血病疗法或有望治疗肝内胆管癌

doi：10.1002/hep.31983

胆管癌是一种罕见且具有侵略性的癌症，其每年在英国影响着超过2000名患者的健康，然而，胆管癌的发病率每年都在稳步增加，有研究人员推测，未来胆管癌或会像乳腺癌一样常见。肝内胆管癌(intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC)是一种高度侵袭性的肝癌，目前患者急需治疗方案，c-Jun-N末端激酶（JNK）通路的异常激活是ICC的关键特征，而且也是开发相应靶向性疗法的极具吸引力的靶点。然而目前研究人员并不清楚JNK激活促进ICC生长，以及该通路的下游效应子是如何作为关键靶点的。重要的是，目前患者的治疗选择非常有限，而治愈胆管癌的唯一可行手段就是通过手术切除肿瘤。

近日，一篇发表在国际杂志Hepatology上题为“Phosphorylation and stabilization of PIN1 by JNK promote intrahepatic cholangiocarcinoma growth”的研究报告中，来自圣詹姆士学院等机构的科学家们通过研究深入揭示了JNK信号在ICC发生过程扮演的关键角色，相关研究结果或有望帮助开发新型ICC的治疗手段。在过去10年里，研究人员一直重点研究在参与癌细胞生长和生存过程中如何靶向作用特殊基因和蛋白质，旨在更好地理解肿瘤的类型；而这一过程中研究人员也见证了大量新药的开发，其中一些新药已经能帮助改善特定患者的治疗预后，但针对胆管癌目前仍然没有治愈手段。

这篇研究报告中，研究人员提出，一种名为全反式维甲酸(all-trans retinoic acid，ATRA)的特殊药物或能帮助治疗胆管癌，ATRA是维生素A的一种活性代谢产物，其能参与到细胞分化和细胞死亡过程中；通常用来治疗特定类型的血液癌症，比如急性早幼粒细胞白血病等；尽管利用ATRA能治疗这类白血病，但很多患者都会出现耐药性，而且其对于治疗实体瘤的研究非常有限。

【6】Cell Rep：揭秘高脂肪饮食和结肠癌发生之间的密切关联

doi：10.1016/j.celrep.2021.109212

几十年来，临床医生和营养师们一直建议人们限制摄入高脂肪食物，同时他们还列举了与健康状况不佳及引发美国人群死亡的主要原因的关联，比如糖尿病、心脏病和癌症等；据美国CDC数据显示，富含诸如红肉等高脂肪的饮食被认为是诱发结肠癌的高风险因素，而饮食会被认为会明显影响机体患结直肠癌的风险，而且饮食习惯的改变还会可能会让人群的癌症负担降低70%。而其它已知的流行病学风险因素则是家族史、炎性肠病、吸烟和2型糖尿病；在所有会增加结直肠癌风险的因素中，饮食是一个可能最容易控制的环境和生活方式因素，研究者Miyeko Mana表示，有流行病学证据表明，肥胖和肿瘤风险的增加之间存在强相关性，而在肠道中，干细胞可能是癌症的起源细胞，那么这种关联到底是什么？饮食就是滋生肥胖和结直肠癌循环的关键。

近日，一篇发表在国际杂志Cell Reports上题为“High-fat diet-activated fatty acid oxidation mediates intestinal stemness and tumorigenicity”的研究报告中，来自麻省理工学院等机构的科学家们通过研究详细揭示了高脂肪饮食诱发一系列分子级联事件从而导致肠癌和结肠癌的分子机制。当食物被分解并通过肠道时，其就会与位于肠道内壁表面的肠道干细胞相互作用，这些肠道干细胞位于肠道隐窝（crypts）位置。

当肠道干细胞适应高脂肪饮食并增加癌症风险时，其被认为是协调肠道肿瘤形成的门户，肠道干细胞中存在高脂肪传感器分子，其能感知并对细胞内的高脂肪饮食水平产生反应。研究者Mana表示，我们正在追踪干细胞适应高脂肪饮食可能需要的机制，这或许就是我们遇到PPARs的地方，这些过氧化物酶体增殖体激活的受体（PPARs）能诱发细胞程序，从而增加癌症风险，但背后的具体分子机制研究人员并不清楚，因为存在多种PPARs，而且其表现出了较大的复杂性。有一个由delta、alpha和gamma三种PPARs组成的家族，研究者认为，仅有PPAR delta参与了其中，但为了观察是否基因与表型相关，他们就必须对相关基因进行剔除。于是研究人员就深入研究利用能控制其细胞内活性的小鼠模型，来揭示PPAR delta和PPAR alpha所扮演的关键角色，研究中的小鼠被给予长期高脂肪饮食或正常饮食，随后研究者仔细监测每一种PPARs的活性来研究其对癌症风险的影响效应。

miR-24的表达与毛囊祖细胞的激活之间存在负相关关联。

图片来源：Fengzhen Liu，et al. Cell Reports (2021). DOI: 10.1016/j.celrep.2021.109225

【7】Cell Rep：重磅！中国科学家揭示调节人类皮肤毛发再生的新机制 有望帮助开发治疗脱发等疾病的新型疗法！

doi：10.1016/j.celrep.2021.109225

对环境信号保持适当的敏感性水平对于成体干细胞功能的正常发挥至关重要，近日，一篇刊登在国际杂志Cell Reports上题为“miR-24 controls the regenerative competence of hair follicle progenitors by targeting Plk3”的研究报告中，来自中国科学院大学等机构的科学家们通过研究揭开了人类机体皮肤毛发再生能力背后的新型调节机制。

据中国国家卫健委数据显示，近年来中国人群的脱发症或脱发人数一直在急剧上升，目前已经超过了2.5亿人，然而目前仍然缺乏治疗这种疾病的有效疗法。在皮肤中，通过生长因子刺激来实现毛囊干细胞（HFSCs，hair follicle stem cells）和祖细胞的激活是毛囊和毛发再生的基础；从另一方面来讲，毛发的再生缺陷往往可以归因于毛囊对生长刺激的反应迟钝，然而，科学家们并不清楚毛囊干细胞或祖细胞对生长刺激的敏感性是受什么所调节的，阐明这一问题背后的原因或有望提供新的重要的线索来帮助开发治疗诸如脱发症（alopecia）等毛发有关的人类疾病。

这篇研究报告中，研究人员通过联合研究揭示了miR-24在限制毛囊祖细胞再生能力方面所扮演的关键角色和机制，或为治疗脱发提供了新的治疗途径。他们发现，在毛囊祖细胞被激活前，毛囊从休眠到激活的转变与名为miR-24的microRNA分子的明显下调直接相关；通过构建并分析小鼠模型，研究人员发现，miR-24能发挥作用来限制毛囊祖细胞对生长刺激的敏感性。在皮肤上皮细胞中，miR-24的过量表达会明显减缓毛囊祖细胞的激活和毛发的循环周期进展，同时这种条件性的消融或会明显加速毛发的循环周期，并使得毛囊对生长刺激的敏感性增强。

【8】Nat Cancer：新研究揭示CAR-T细胞疗法是否有效治疗儿童白血病

doi：10.1038/s43018-021-00207-7

在一项新的研究中，来自英国伦敦大学学院的研究人员在研究利用CAR-T细胞疗法治疗儿童白血病患者的有效性时，发现一小部分称为干细胞记忆T细胞（stem cell memory T-cell）的T细胞可能在这种治疗是否成功方面起着关键作用。他们指出干细胞记忆T细胞似乎对一开始就摧毁癌症和长期免疫监视都很关键，利用这种特性可能改善CAR-T细胞疗法的设计和性能。相关研究结果近期发表在Nature Cancer期刊上，论文标题为“Clonal expansion of T memory stem cells determines early anti-leukemic responses and long-term CAR T cell persistence in patients”。

论文第一作者、伦敦大学学院大奥蒙德街儿童健康研究所的Luca Biasco博士解释说，“在临床试验中，我们在年轻的白血病患者身上看到了一些非常令人鼓舞的结果，然而仍然不清楚为什么CAR-T细胞在一些患者身上长期持续存在，阻止了癌症的复发，而其他患者仍然有很高的复发风险。为了确保白血病治疗的效果，任何CAR-T细胞疗法必须对身体识别和清除癌细胞的方式产生长期的影响。在这项研究中，我们试图找到控制这些长期反应的T细胞的起源和性质。”

这些作者比较了治疗两年多后血液中仍可检测到CAR-T细胞的患者与治疗后1至2个月内失去CAR-T细胞的患者的CAR-T细胞。利用一种称为 “插入位点条形码（insertion site barcoding）”的技术，他们能够研究不同类型的CAR-T细胞在患者体内的命运。论文通讯作者、伦敦大学学院大奥蒙德街儿童健康研究所的Persis Amrolia教授说，“利用这种条形码技术，我们能够观察到干细胞记忆T细胞在早期抗白血病反应和后期免疫监视（身体识别并摧毁癌细胞）中发挥核心作用。这表明，这一小部分T细胞对CAR-T细胞治疗的长期成功至关重要。”

新型模型描述了肺癌发生过程中MKRN3-PABPC1轴控制细胞增殖和进展的分子机制。

图片来源：Ke Li,et al., Journal of Experimental Medicine (2021). DOI:10.1084/jem.20210151

【9】JEM：中国科学家在人类非小细胞肺癌中发现新型的致癌驱动基因

doi：10.1084/jem.20210151

中枢性性早熟(central precocious puberty，CPP)，主要是由MKRN3基因的种系突变所引发，其在流行病学上常常与癌症发生直接相关；MKRN3基因经常会在非小细胞肺癌患者机体中发生突变，而基因组中该基因的畸变在携带致癌性KRAS突变的非小细胞肺癌样本中会明显富集，而且较低水平MKRN3基因的表达与患者生存率较低相关。近日，一篇发表在国际杂志Journal of Experimental Medicine上题为“E3 ligase MKRN3 is a tumor suppressor regulating PABPC1 ubiquitination in non–small cell lung cancer”的研究报告中，来自中科院上海营养与健康研究所等机构的科学家们通过研究在人类肺癌中发现了一种新型的致癌驱动基因，肺癌是引发全球癌症相关死亡的主要原因。

在所有肺癌病例中，大约有85%的肺癌都是非小细胞肺癌（NSCLCs），尽管酪氨酸激酶抑制剂和免疫疗法能给部分患者带来一定的生存益处，但患者总体的生存率依然较低；由KRAS突变所驱动的非小细胞肺癌患者通常对酪氨酸激酶抑制剂并无反应，且预后不佳。尽管针对KRASG12C突变的抑制剂目前已经获批用于治疗非小细胞肺癌患者，但针对所有KRAS突变的一般策略目前研究人员并没有开发出来。

研究者表示，患有中枢性性早熟的人群往往会表现出患恶性肿瘤的风险增加，比如肺癌；为了调查是否中枢性性早熟相关的MKRN3基因在人类癌症中发生了突变，研究人员检索了癌症基因组图谱（TCGA）中泛癌症基因组数据库，让研究人员惊讶的是，他们发现，MKRN3基因在非小细胞肺癌中会频繁突变，而且MKRN3基因的畸变还在携带致癌KRAS突变的人类非小细胞肺癌样本中会明显富集。随后研究人员进一步对小鼠模型进行相关研究，识别出了中枢性性早熟相关基因MKRN3或能作为非小细胞肺癌中真正的肿瘤抑制子，此外，研究人员还揭示了其肿瘤抑制机制，并强调了MKRN3-PABPC1轴的功能失调或许是肺癌发生的一个关键途径。

【10】BMC Public Health：重磅！摄入任何类型的咖啡或都与人群慢性肝病风险降低直接相关！

doi：10.1186/s12889-021-10991-7

慢性肝病（CLD）是世界范围内引发人群发病和死亡的一个日益增长的原因，尤其是在疾病负担较重且治疗手段非常有限的中低收入国家。咖啡的摄入与慢性肝病较低的发病率有关，但研究人员并不清楚不同类型的咖啡所产生的效应以及差异，因为不同类型的咖啡中的化学成分并不尽相同。近日，一篇发表在国际杂志BMC Public Health上题为“All coffee types decrease the risk of adverse clinical outcomes in chronic liver disease： a UK Biobank study”的研究报告中，来自南安普顿大学等机构的科学家们通过研究旨在阐明咖啡（包括无咖啡因的咖啡、速溶咖啡和研磨咖啡）的摄入与人群慢性肝病结局之间的关联。结果表明，摄入含咖啡因的咖啡（研磨咖啡或速溶咖啡）或无咖啡因的咖啡俊宇人群患慢性肝病及其相关肝脏疾病风险较低直接相关。

研究者表示，与不喝咖啡的人群相比，摄入任何类型的咖啡都与慢性肝病发病率及慢性肝病所致死亡率风险降低直接相关，而且每天摄入3-4杯咖啡就能达到最佳益处。文章中，研究人员共对来自英国生物样本库中495，585名经常喝咖啡的人群的相关数据进行分析，研究者对这些参与者进行了平均10.7年的跟踪调查从而观察哪些人群患上了慢性肝病及相关的肝脏疾病。

在所有纳入研究的参与者中，78%（384，818）的参与者都摄入了含或不含咖啡因的研磨咖啡和速溶咖啡；同时22%（109，767）的参与者并未摄入任何类型的咖啡。在研究期间，有3600名参与者患上了慢性肝病，包括301名参与者发生了死亡；此外，还有5439例慢性肝病或脂肪变性（脂肪肝）患者，以及184例肝细胞癌患者。相比未摄入咖啡的参与者而言，摄入咖啡的参与者慢性肝病风险会降低21%，慢性或脂肪肝患病风险会降低20%，因慢性肝病死亡的风险会降低49%。研究人员在摄入研磨咖啡的参与者中观察到了最大的效益，因为淹没咖啡中含有高水平的咖啡豆醇和咖啡醇这两种组分，其被证实能有效抵御抵御动物的慢性肝病。（生物谷Bioon.com）

更多精彩阅读：

生物谷推荐：5月必看的重磅级研究Top10

生物谷推荐：4月必看的重磅级研究Top10