Cell Rep：揭秘高脂肪饮食和结肠癌发生之间的密切关联

高脂肪饮食激活的脂肪酸氧化或能介导肠道的干性和致癌性。

图片来源：Miyeko D. Mana，et al. Cell Reports (2021). DOI:10.1016/j.celrep.2021.109212

2021年6月12日 讯 /生物谷BIOON/ --几十年来，临床医生和营养师们一直建议人们限制摄入高脂肪食物，同时他们还列举了与健康状况不佳及引发美国人群死亡的主要原因的关联，比如糖尿病、心脏病和癌症等；据美国CDC数据显示，富含诸如红肉等高脂肪的饮食被认为是诱发结肠癌的高风险因素，而饮食会被认为会明显影响机体患结直肠癌的风险，而且饮食习惯的改变还会可能会让人群的癌症负担降低70%。

而其它已知的流行病学风险因素则是家族史、炎性肠病、吸烟和2型糖尿病；在所有会增加结直肠癌风险的因素中，饮食是一个可能最容易控制的环境和生活方式因素，研究者Miyeko Mana表示，有流行病学证据表明，肥胖和肿瘤风险的增加之间存在强相关性，而在肠道中，干细胞可能是癌症的起源细胞，那么这种关联到底是什么？饮食就是滋生肥胖和结直肠癌循环的关键。

图片来源：https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(21)00562-3?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS2211124721005623%3Fshowall%3Dtrue

近日，一篇发表在国际杂志Cell Reports上题为“High-fat diet-activated fatty acid oxidation mediates intestinal stemness and tumorigenicity”的研究报告中，来自麻省理工学院等机构的科学家们通过研究详细揭示了高脂肪饮食诱发一系列分子级联事件从而导致肠癌和结肠癌的分子机制。当食物被分解并通过肠道时，其就会与位于肠道内壁表面的肠道干细胞相互作用，这些肠道干细胞位于肠道隐窝（crypts）位置。

当肠道干细胞适应高脂肪饮食并增加癌症风险时，其被认为是协调肠道肿瘤形成的门户，肠道干细胞中存在高脂肪传感器分子，其能感知并对细胞内的高脂肪饮食水平产生反应。研究者Mana表示，我们正在追踪干细胞适应高脂肪饮食可能需要的机制，这或许就是我们遇到PPARs的地方，这些过氧化物酶体增殖体激活的受体（PPARs）能诱发细胞程序，从而增加癌症风险，但背后的具体分子机制研究人员并不清楚，因为存在多种PPARs，而且其表现出了较大的复杂性。有一个由delta、alpha和gamma三种PPARs组成的家族，研究者认为，仅有PPAR delta参与了其中，但为了观察是否基因与表型相关，他们就必须对相关基因进行剔除。于是研究人员就深入研究利用能控制其细胞内活性的小鼠模型，来揭示PPAR delta和PPAR alpha所扮演的关键角色，研究中的小鼠被给予长期高脂肪饮食或正常饮食，随后研究者仔细监测每一种PPARs的活性来研究其对癌症风险的影响效应。

在敲除研究中，研究人员首先移除了PPAR delta基因，当从肠道中移除该基因后，他们仍然能观察到表型，因此研究者就想知道另一种PPAR是否进行了补偿作用，这正是他们想到PPAR alpha的地方， PPAR alpha和PPAR delta似乎都是干细胞中高脂肪饮食表型所需要的。为了深入研究遗传的复杂性，下一步研究人员重点对PPARs的下游基因进行了相关研究，首先第一条研究线索就来自于代谢分析，在所分离的肠道干细胞隐窝细胞中，高脂肪饮食增加了脂肪的代谢，同时减少了糖类的分解。因此研究人员更加深入分析了这两种因素（PPARs）可能会靶向作用什么目标，其或许就是名为Cpt1a的线粒体蛋白，这是长链脂肪酸输入到线粒体中使用所必需的，而且长链脂肪酸也是高脂肪饮食的一部分。

当对小鼠进行Cpt1a敲除研究时，研究者发现这或许能阻断其机体中肿瘤的形成，而且Cpt1a的缺失还会抑制隐窝中肠道干细胞的扩张和增殖；如果移除Cpt1a的话，我们就可以避免肠道干细胞中高脂肪的饮食表型，因此从这一点上来讲或许就能降低肿瘤发生的风险。基于当前研究数据，随后研究人员从饮食到肿瘤的形成过程中追踪了癌症的进展，首先，脂肪会被分解成游离脂肪酸，这些游离脂肪酸随后会刺激诸如PPARs等传感器，并开启基因来分解脂肪酸。随后，多余的游离脂肪酸就会被运输到线粒体中，线粒体就能通过氧化作用燃烧它们，从而制造出更多能量来“喂养”干细胞，促进其繁殖、生长并再生肠道组织；但当肠道干细胞的数量扩张时，其发生突变的可能性就会增加（仅仅是随机突变和细胞的纯粹数量），进而就会导致结肠癌的发生。

在高脂肪饮食中，PPARd和PPARa的功能或会增强干细胞的活性。

图片来源：Miyeko D. Mana，et al. Cell Reports (2021). DOI:10.1016/j.celrep.2021.109212

研究人员目前的想法是，这个更大的细胞池或许会滞留在肠道中并积累突变，这意味着它们是引发转化和肿瘤发生的突变细胞的来源。研究者表示，当与对照条件比较时，喂食高脂肪饮食或会通过加速机体肿瘤发生而明显加速小鼠模型的死亡率。研究者Mana指出，我们从饮食中获得的这些脂肪酸的水平会影响机体的干细胞，其影响的方式或许是一种相当直接的方式，此外研究人员还惊讶地发现，脂肪酸或许会产生一种直接的效应，但当移除这些PPARs时，就会去除CPT1a，而肠道组织则并没有出现什么问题。

基于当前研究结果，后期研究人员希望能将其工作应用到对人类结肠癌的研究中；截至目前为止，这些研究都是在小鼠模型机体中进行的，研究人员一开始的想法是理解在自然或药理学背景下可能出现的肿瘤代谢依赖性，随后针对这些代谢程序来靶向作用，实现对肿瘤的损伤打击（并非正常组织），研究人员最终的目标是消除或预防人类机体结直肠癌的发生。综上，本文研究结果表明，高脂肪饮食激活的脂肪酸氧化作用程序的抑制或会帮助创造一种机会来帮助对抗高脂肪饮食对肠道干细胞和肠道肿瘤的影响效应。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Miyeko D. Mana，Amanda M. Hussey，Constantine N. Tzouanas, et al. High-fat diet-activated fatty acid oxidation mediates intestinal stemness and tumorigenicity, Cell Reports (2021). DOI:10.1016/j.celrep.2021.109212