这些患者将命运把握在自己手中

患者

来源：药明康德 2020-01-05 18:17

Corrie Painter女士是一位妻子、母亲，2010年她即将在麻省大学医学院获得博士学位的时候，发现乳房里有一个肿块。看似简单的肿块却让医生们花了几个月的时间，进行了好几次组织活检。最终获得的消息却将让她的生活天翻地覆，她患上了3级血管肉瘤（angiosarcoma）。这是一种绝症！大多数患者活不过5年。而且，在美国每年只有几百个患者被诊断出患有这种疾

Corrie Painter女士是一位妻子、母亲，2010年她即将在麻省大学医学院获得博士学位的时候，发现乳房里有一个肿块。看似简单的肿块却让医生们花了几个月的时间，进行了好几次组织活检。最终获得的消息却将让她的生活天翻地覆，她患上了3级血管肉瘤（angiosarcoma）。这是一种绝症！大多数患者活不过5年。而且，在美国每年只有几百个患者被诊断出患有这种疾病，还没有医药公司有兴趣开发针对它的疗法。

“那我该做些什么？”

这个问题不但是Painter女士脑海中浮现的问题，也是世界上众多罕见病患者在确诊时面对的问题。对于罕见病患者来说，确诊不是与疾病斗争的结束，而是开始。世界上7000多种罕见病中，超过90%没有具有针对性的疗法。这意味着大多数罕见病患者在确诊时就陷入了“无药可医“的困境。

对于世界各地的罕见病患者和他们的家人来说，自己动手，开发治疗疾病的创新疗法，正在成为与疾病斗争的新模式。他们不但是为提高罕见病关注度而摇旗呐喊的倡导者，还是积极推动疾病科学研究的”患者科学家“（patient scientist）。今天药明康德内容团队根据Nature Biotechnology上发表的一篇文章，与读者分享他们的故事。他们不但成功推动了罕见病研究的突破性进展，更重要的是，为其它罕见病患者勾画出了如何与疾病作斗争的蓝图。

罕见病基金会的标杆

去年10月，世界上的囊性纤维化（Cystic Fibrosis，CF）患者获得了振奋人心的消息。美国FDA只用了不到3个月就批准Vertex Pharmaceuticals公司开发的创新疗法Trikafta（elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor和ivacaftor）上市，这款疗法能够治疗90%的CF患者。这一重大突破也入选《科学》杂志2019年“年度突破”名单。

而这项重大突破的诞生，离不开于1955年成立的囊性纤维化基金会（CF Foundation）的努力。囊性纤维化基金会是世界上寻找治愈这一疾病疗法的先驱。几乎所有治疗CF的获批疗法都得到过CF基金会的支持。这家最初由一群患者家属建立的非盈利机构不但为开发创新疗法募集资金，而且构建组织结构来满足患者的各种需求。在2000年，该组织与著名科学家钱永健博士联合创建的Aurora Biosicences公司（在2001年被Vertex公司收购）达成合作，投资3000万美元支持该公司开发治疗CF的创新疗法。这一合作开创了公益创投（Venture Philanthropy）的罕见病药物开发新模式。

如今，CF基金会支持的研发机构包括超过90所学术研究中心，37个医药公司，超过50项治疗CF的临床试验正在进行中，11款治疗CF的新药已经获批。在CF基金会成立时，CF患者的平均寿命只有10岁，而现在，很多患者能够活过30岁，40岁，甚至更长时间。

借鉴CF基金会的成功经验，组建基金会，募集资金，资助疾病的基础科学研究和新药开发的策略正在被多个罕见病组织复制。不过很显然，并不是每个罕见病患者都会选择建立基金会的模式来促进创新疗法的开发。本文开头提到的Painter博士的选择是，搭建患者和研究人员之间合作的桥梁。

让患者成为科学研究的合作伙伴

基因组学，生物信息科学，机器学习和数据分析技术的发展为罕见病的研究提供了众多有力的工具，然而限制很多罕见病研究的重要瓶颈之一是患者的数目太少了。因为患者稀少，研究人员能够获得的样本少，关于疾病的描述少，这些缺失都为探明疾病背后的致病机理设下了重重挑战。

Count me in是由Broad研究所（The Broad Institute of MIT and Harvard），Emerson Collective，丹娜·法伯癌症研究所（Dana-Farber Cancer Institute）和拜登癌症倡议（Biden Cancer Initiative）共同创建的非盈利机构。它的宗旨是帮助癌症患者（包括罕见癌症患者）分享自己的病情和样本，成为多种癌症类型研究的合作伙伴。

Painter博士现在是Count Me In机构的副主任，她的团队帮助收集转移性乳腺癌、血管肉瘤、转移性前列腺癌、胃癌等癌症类型的患者信息和样本，并且根据这些信息构建数据库。血管肉瘤项目的数据库中已经收集了超过450名患者的数据。2018年9月，这一项目首次公开发布了来自36名患者的48个样本的数据。这些数据包括基因组数据，患者报告数据，病例数据和病理学报告数据。基于这些数据的科学研究已经开始开花结果。2019年的一项基因组学研究表明，狗和人类的血管肉瘤共享相同的基因和信号通路，这为开发血管肉瘤的大型动物模型奠定了基础。对于患者人数稀少的罕见病来说，拥有可靠的动物模型对于新药开发至关重要。

从某种角度来说，Painter博士是幸运的，她接受过肿瘤学的科学教育，师从Broad研究所总裁，著名科学家Eric Lander博士。对于没有接受过科学教育的患者和他们的家人来说，他们又能够做些什么？Tracy Dixon-Salazar博士的道路或许能够给他们一些启示。

从只上过中学到发现创新疗法

25年前，Tracy Dixon-Salazar女士的女儿Savannah开始出现无法控制的癫痫发作。癫痫发作在她只有两岁时就开始出现，到4岁时，她的癫痫发作可以持续1个小时，放松肌肉的药物有时都无法延缓发作频率，导致她频繁出入急救室。

Tracy需要答案，但是除了得知女儿患上称为Lennox-Gastaut综合征（LGS）的严重癫痫以外，她没有从医生那里获得更多解决办法。沮丧之余，只上过中学的Tracy决定自己开始对LGS的研究，她开始阅读科学文献，并且进修生物学课程。然后，她重新回到学校，花了12年的时间完成了大学学业并且成为一名博士生，主攻癫痫和其它神经疾病。

“我从来没想过我能够帮助到Savannah，”Tracy说：“但是，我立志要帮助其它像Savannah一样的孩子。不应该再有其它的父母需要经受我曾经受过的痛苦！”

获得博士学位后，Tracy在加州大学圣地亚哥分校（UCSD）的Joseph Gleeson教授实验室做博士后。这时，基因组测序技术日渐成熟，Gleeson教授鼓励Tracy对Savannah的外显子组进行测序，这是基因组中编码蛋白的部分。Tracy想要从海量的数据中找出导致Savannah症状的基因突变。

功夫不负有心人，在对数据进行了10个月的分析之后，Tracy发现Savannah编码钙离子通道的基因出现了一系列突变。幸运的是，已经有一种阻断钙离子通道的药物verapamil获批上市，用于治疗心脏疾病。医生迅速给Savannah开了这种药，可喜的是，它能够将Savannah的癫痫发作降低95%！现在，Tracy是LGS基金会的研究和策略主任。她针对女儿疾病的研究成果也在Science Translational Medicine上发表。

结语

促进罕见病疗法的开发并不容易，然而罕见病患者和他们的家人已经走过许多不同的路，他们留下的启示给后来人立下了指明方向的路标：

接受科学培训，丰富疾病知识：接受过科学培训的患者与没有接受过科学培训的患者相比，更容易发现目前关于罕见病知识方面的缺失，也更有可能发现已有数据与罕见病的关联。他们还更可能召集到医学界的专家们来研究这些疾病。虽然不知道能够活多久，上面提到的Painter博士在确诊患有血管肉瘤之后还是回到学校完成博士学业。原因之一是这让她有更多机会能够与行业中的其它科学家交流。

了解最新的医疗技术发展，它们可能带来治疗罕见病的创新疗法：基因组测序技术的发展无疑是变革治疗Savannah癫痫的关键因素。药明康德曾经报道过一位名叫米拉的罕见病患者，研究人员为她设计了一款只对她一个人有效的创新疗法。这一疗法之所以能够成功，得益于反义寡核苷酸（ASO）这一创新技术的诞生。

抓住一切达成合作的机会：对于很多“患者科学家”来说，在追逐疗法分秒必争的路途中，建立合作是成功的关键。道格·林赛先生，这位因病退学的大学生卧床11年，最终发明了治愈自身疾病的疗法。他说，自己能够成功的关键之一是具有找到医学界合作伙伴的能力。

2020年已经来了，在新的一年、新的十年的起点，我们期待前人的成功，能够为罕见病患者点燃希望之火。 (生物谷Bioon.com）

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