近年来曹雪涛院士团队重要研究成果解读！

本文中，小编整理了近年来曹雪涛院士团队发表的重要研究成果，与大家一起学习！

图片来源：Science, 2019, doi:10.1126/science.aav0758

【1】Science：南开大学曹雪涛团队揭示hnRNPA2B1识别病毒DNA并促进IFN-α/β产生

doi：10.1126/science.aav0758

通过模式识别受体（pattern recognition receptor， PRR）识别病毒核酸可触发宿主对病毒的先天免疫应答。这导致促炎细胞因子和I型干扰素的产生，其中NF-κB信号转导调节促炎细胞因子的产生，干扰素调节因子（interferon regulatory factor， IRF）信号转导介导I型干扰素（IFN-I）的产生。通常而言，一旦DNA病毒进入宿主细胞，它们就会在宿主细胞核内释放并复制它们的基因组DNA。然而，在细胞核内识别源自病原体的DNA的过程仍然是个谜。

迄今为止，人们仅提出一种称为γ-干扰素诱导蛋白16（IFI16）的蛋白可识别细胞核内的DNA病毒并激活IFN-I的产生和炎症反应。鉴于宿主细胞在细胞核中经常遇到源自病原体的DNA，因此科学家们想要鉴定出细胞核中其他未被描述的促进IFN-1产生的起始因子。人们已鉴定出许多能够识别病毒DNA并诱导IFN-α/β产生的蛋白，比如RNA聚合酶III，IFI16，DNA依赖性干扰素调节因子激活剂（DAI），LRRFIP1（leucine-rich repeat flightless-inter-acting protein 1），LSm14A，减数分裂重组11同源物A（MRE11），异源三聚体蛋白复合物DNA-PK，高迁移率族蛋白（HMGB），DExD/H解旋酶DDX41和环GMP-AMP（cGAMP）合酶（cGAS）。

【2】Nat Immunol：曹雪涛团队发现新型长非编码RNA分子 可增强抗病毒天然免疫功能

doi：10.1038/s41590-019-0379-0

4月29日，中国工程院院士、南开大学校长曹雪涛团队在Nat Immunol杂志上发表研究论文，报道该团队发现一种能够增强抗病毒天然免疫功能的新型长非编码RNA分子（lncRNA）—Lnczc3h7a，并揭示了其发挥免疫调控作用的分子机制。曹雪涛向《中国科学报》表示：“该新型RNA分子及其独特免疫调控方式的发现，为天然免疫与炎症性疾病发生发展的研究增添了新认识。”

天然免疫是机体抵抗病毒入侵的第一道防线。免疫细胞可以通过天然免疫识别受体，从而及时识别入侵的病毒以启动免疫应答清除病毒。作为一种能够识别病毒RNA的天然免疫受体，RIG-I识别了病毒RNA之后能迅速触发下游信号通路，进而激活天然免疫应答反应。曹雪涛介绍，此前，人们对免疫细胞如何保障RIG-I激活免疫功能进行了系统性研究，发现E3泛素连接酶TRIM25介导的RIG-I蛋白质分子的K63泛素化修饰，对RIG-I发挥有效免疫活化作用至关重要，但具体调控机制有待深入解析。

【3】Immunity：曹雪涛等发现树突状细胞参与免疫炎症表观调控机制

doi：10.1016/j.immuni.2019.01.021

2月26日出版的新一期Immunity杂志刊登了中国工程院院士、南开大学校长曹雪涛研究团队的论文，报道了一种称为lnc-Dpf3的新型长链非编码RNA能通过抑制树突状细胞（DC）体内迁移进而抑制炎症性疾病的发生发展。

DC是一类重要的天然免疫细胞，在激活机体免疫应答及维持自身免疫耐受过程中发挥了关键性调控作用。一旦感知病原体入侵，DC会成熟并迁移至淋巴结等发挥免疫功能，如果DC迁移出现紊乱将导致DC在炎症部位的过度聚集及活化，导致组织过度炎症，甚至引发炎症性疾病的发生。探索DC迁移过程的调控机制对于深入了解DC在天然免疫与炎症中的调节作用，并寻找DC迁移或活化异常引发的炎症性疾病的潜在治疗靶点具有重要意义。

【4】Nat Med：曹雪涛团队发现乳腺癌患者易发淋巴结转移新机制

doi：10.1038/s41591-018-0309-y

肿瘤原发灶能够诱导远端转移器官中基质和相关免疫细胞成分与功能变化，形成一个利于肿瘤细胞定居生长“土壤”的 “肿瘤转移前微环境”。淋巴结是重要的免疫器官，也是肿瘤最常见的转移部位，肿瘤淋巴结转移是临床判断患者预后的重要指标。因此，探索肿瘤淋巴结微环境变化机制、寻找预测和干预肿瘤转移的靶标和策略具有非常重要的临床意义。

中国工程院院士、南开大学校长曹雪涛与第二军医大学医学免疫学国家重点实验室副教授顾炎、天津医科大学附属肿瘤医院教授付丽等合作，揭示了B细胞能够通过分泌靶向肿瘤抗原HSPA4的病理性抗体，促进乳腺癌淋巴结转移。相关研究结果在线发表于1月15日Nature Medicine上。

【5】Cell：曹雪涛团队发现晚期癌症恶化的新机制

doi：10.1016/j.cell.2018.02.061

2018年3月29日，Cell杂志发表了中国工程院院士、南开大学校长曹雪涛团队的研究论文，报道了在晚期癌症肿大的脾脏中发现了一种称之为Ter细胞的新型红细胞样亚群，此细胞能够通过分泌神经营养因子artemin而促进癌症恶性进展，该发现为癌症预后判断和干预治疗提出了新思路。目前认为，癌症是一种发生于局部而累及全身多器官功能的系统性疾病，例如晚期患者往往脾脏肿大。以往对于癌症发生发展机制和诊断治疗的研究多集中于癌细胞本身，而对于原发瘤体之外机体远端器官异常在癌症免疫逃逸和侵袭转移等恶化过程中的作用认识不足。

曹雪涛院士与第二军医大学医学免疫学国家重点实验室韩岩梅、刘秋燕和侯晋课题组通力合作，与中国医学科学院基础医学研究所、复旦大学中山医院肝癌研究所、上海方肝胆外科医院等单位联合攻关，通过系统分析晚期癌症宿主器官中免疫细胞的异常变化，在脾脏中发现了一群能够促进癌症恶性进展的新型细胞亚群并揭示了其作用机制。

图片来源：www.cell.com

【6】Cell：曹雪涛院士发文揭示I型干扰素诱导抗病毒基因的表达调控机制

doi：10.1016/j.cell.2017.06.042

I型干扰素介导的相关基因的表达（ISGs）对于抗病毒免疫反应具有重要的意义，IFN信号的紊乱会导致一系列感染性疾病以及炎症紊乱的发生。到目前为止，我们对IFNa介导的信号通路已经有了较为深入的了解，但IFNa是如何激活STAT的信号以及ISG的表达目前并不清楚。

除了磷酸化以及泛素化之外，蛋白质还存在其它一些少见的翻译后修饰类型，例如甲基化以及乙酰化等等。例如，NF-kB蛋白复合体中的RelA蛋白能够被甲基转移酶SETD6进行单甲基化修饰，进而抑制其转录调控的活性。然而，甲基化修饰对于IFNa的信号传递究竟又怎样的作用目前也并不清楚。针对乙肝病毒染过程中IFNa是否存在甲基化修饰，以及其对抗病毒信号的影响，来自中国医学科学院的曹雪涛院士团队进行了深入研究，相关结果发表在最新一期的Cell杂志上。

【7】Nat Immunol：曹雪涛提出抗病毒天然免疫表观调控新机制

doi：10.1038/ni.3830

2017年8月29日，Nature Immunology杂志发表了中国医学科学院院长、中国工程院院士曹雪涛研究团队的论文，报道了RNA解旋酶DDX46能够通过RNA去甲基化修饰导致抗病毒效应分子mRNA核滞留、进而抑制抗病毒天然免疫应答的研究结果。干扰素在机体抗病毒天然免疫应答中发挥关键性的作用。在病毒感染过程中，干扰素产生的多少与持续时间受到精确调控，以确保机体清除入侵病毒的同时能避免病理性自身免疫损伤。目前关于干扰素表达精确调控的分子机制研究主要集中在天然免疫信号通路蛋白分子，而以细胞核内RNA修饰的方式调控干扰素表达的机制尚不清楚。

曹雪涛院士与中国医学科学院基础所博士后郑青亮以及第二军医大学医学免疫学国家重点实验室教授侯晋联合攻关，针对DEAD-box解旋酶（DDX）家族成员在RNA识别和代谢及其在调控抗病毒天然免疫应答中发挥的重要功能，通过筛选多种DDX家族成员在病毒感染巨噬细胞天然免疫应答中的作用，发现了DDX46能显着抑制病毒感染诱导的干扰素表达。

【8】Cancer Cell：曹雪涛院士提出肿瘤转移前微环境六大特征

doi：10.1016/j.ccell.2016.09.011

2016年11月，Cancer Cell杂志发表了中国工程院院士、中国医学科学院院长曹雪涛与博士生刘洋的《肿瘤转移前微环境的特征与作用》综述性文章，该文章评述了肿瘤转移前微环境的形成机制、组成特征及其促肿瘤转移的过程，尝试性地提出肿瘤转移前微环境的六大特征，并对该领域临床应用及未来研究方向进行了展望。

深入了解肿瘤转移机制对于研发新型肿瘤转移防治策略具有重要意义。目前发现，器官组织微环境或者特定组织部位在肿瘤远处转移中起促进作用，由此，肿瘤转移前微环境的组成、性质及其促肿瘤转移作用成为热点研究方向。近年来发现，原位肿瘤在转移前能够在特定器官组织部位诱导形成一个有利于肿瘤细胞转移的微环境，该肿瘤转移前微环境的形成需要肿瘤分泌因子、抑制性免疫细胞的动员募集以及该组织部位基质组分炎性极化等三方面要素的相互作用。

【9】Nat Immunol：曹雪涛团队揭示抗病毒免疫应答新型表观遗传机制

doi：10.1038/ni.3464

中国工程院院士曹雪涛团队发现，DNA甲基化酶Dnmt3a能使天然免疫细胞针对病毒感染处于一种敏感状态，一旦识别病毒入侵就可以显着产生干扰素和启动抗病毒天然免疫反应，该发现揭示了抗病毒免疫应答新型表观遗传机制，也为病毒感染性疾病防治提出了新的潜在分子靶标，相关研究成果发表在Nature Immunology杂志上。

树突状细胞与巨噬细胞作为关键性天然免疫细胞，能及时识别病毒入侵并启动有效的天然免疫应答以抵御病毒感染，但为什么天然免疫细胞“天生”具备如此快速应答的抗病毒免疫功能？哪些调控分子决定了天然免疫细胞具备快速免疫应答的功能特征？

【10】Cancer Cell：曹雪涛课题组发现肝癌发生和干扰素疗效预判新靶标

doi：10.1016/j.ccr.2013.11.011

2014年1月15日，国际肿瘤学研究顶尖杂志《癌细胞》（Cancer Cell，影响因子25分）以封面论文的形式发表了中国医学科学院院长、医学免疫学国家重点实验室主任曹雪涛院士课题组侯晋副教授、周烨和郑媛媛博士及其合作者的研究论文，报道了其发现维甲酸诱导基因-I（RIG-I）在肝癌预后判断、干扰素治疗疗效预判和肝癌发生尤其是男性高发中的作用和机制。该肝癌转化医学研究工作为肝癌预后判断和干扰素治疗疗效预判提出了新的有效的分子标志物，并发现了RIG-I基因在调控肝癌发生尤其是男性高发中的新机制（Cancer Cell. 2014； 25： 49-63）。

肝癌尤其是乙肝相关肝癌是我国目前的重大疾病，严重危害我国人民健康，干扰素治疗是临床治疗肝癌的重要手段，但部分患者对于干扰素治疗敏感性较差，目前尚缺乏干扰素疗效预判行之有效的分子标志物，使得干扰素临床治疗肝癌面临重大瓶颈。文章中，研究人员通过联合研究发现，维甲酸诱导基因RIG-I在肝癌中发生了显著的表达降低，并与肝癌患者较差的预后密切相关，因而提出了肝癌预后判断的新靶点。（生物谷Bioon.com）

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