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Science:南开大学曹雪涛团队揭示hnRNPA2B1识别病毒DNA并促进IFN-α/β产生

来源:本站原创 2019-07-24 22:48

2019年7月24日讯/生物谷BIOON/---通过模式识别受体(pattern recognition receptor, PRR)识别病毒核酸可触发宿主对病毒的先天免疫应答。这导致促炎细胞因子和I型干扰素的产生,其中NF-κB信号转导调节促炎细胞因子的产生,干扰素调节因子(interferon regulatory factor, IRF)信号转导介导I型干扰素(IFN-I)的产生。通常而言,一旦DNA病毒进入宿主细胞,它们就会在宿主细胞核内释放并复制它们的基因组DNA。然而,在细胞核内识别源自病原体的DNA的过程仍然是个谜。

迄今为止,人们仅提出一种称为γ-干扰素诱导蛋白16(IFI16)的蛋白可识别细胞核内的DNA病毒并激活IFN-I的产生和炎症反应。鉴于宿主细胞在细胞核中经常遇到源自病原体的DNA,因此科学家们想要鉴定出细胞核中其他未被描述的促进IFN-1产生的起始因子。

人们已鉴定出许多能够识别病毒DNA并诱导IFN-α/β产生的蛋白,比如RNA聚合酶III,IFI16,DNA依赖性干扰素调节因子激活剂(DAI),LRRFIP1(leucine-rich repeat flightless-inter-acting protein 1),LSm14A,减数分裂重组11同源物A(MRE11),异源三聚体蛋白复合物DNA-PK,高迁移率族蛋白(HMGB),DExD/H解旋酶DDX41和环GMP-AMP(cGAMP)合酶(cGAS)。

然而,仅细胞质cGAS和DNA-PK经证实在功能上为体内的DNA传感器。此外,还报道了几种蛋白参与DNA病毒诱导的炎症反应,包括AIM2的缺乏,IFI16,Rad50和Sox2。因此,需要更全面地了解针对DNA病毒的先天免疫应答,尤其是关于将细胞核中对源自病原体的DNA的识别与细胞质信号转导的激活相关联在一起的途径。
图片来自Science, 2019, doi:10.1126/science.aav0758。

在一项新的研究中,中国南开大学曹雪涛(Xuetao Cao)院士及其团队研究了与单纯疱疹病毒-1(HSV-1)的基因组DNA结合的核蛋白,以及与在病毒感染后迁移到细胞质中的核蛋白。相关研究结果于2019年7月18日在线发表在Science期刊上,论文标题为“Nuclear hnRNPA2B1 initiates and amplifies the innate immune response to DNA viruses”。

曹雪涛团队发现hnRNPA2B1(heterogeneous nuclear ribonucleoprotein A2B1, 异质核核糖核蛋白A2B1)是限制DNA病毒感染的IFN-I产生的核起始因子。在细胞核中直接识别源自病原体的DNA后,hnRNPA2B1转移到细胞质中,从而引发先天性免疫反应。hnRNPA2B1随后同时促进诸如CGAS、IFI16和STING mRNA之类的mRNA进行核-质转移(nucleo-cytoplasmic translocation,即从细胞核转移到细胞质)并在细胞质中表达,这能够扩大抗病毒先天免疫信号转导。

这些研究人员报道hnRNPA2B1识别致病性DNA并扩大IFN-α/β产生。一旦遭受DNA病毒感染,位于细胞核中的hnRNPA2B1感知病毒DNA,发生同源二聚化,然后在精氨酸脱甲基酶JMJD6的作用下在Arg226位点发生去甲基化。这导致hnRNPA2B1从细胞核转移到细胞质中,在细胞质中,它激活TBK1-IRF3通路,从而导致IFN-α/β产生。

此外,hnRNPA2B1促进N6-甲基腺苷(N6-methyladenosine, m6A)修饰和CGAS、IFI16和STING mRNA的核-质转移。这接着又扩大了由这些因子介导的细胞质TBK1-IRF3激活。

因此,hnRNPA2B1在启动FN-α/β产生和增强STING依赖性细胞质抗病毒信号转导中起重要作用。(生物谷 Bioon.com)

参考资料:

Lei Wang et al. Nuclear hnRNPA2B1 initiates and amplifies the innate immune response to DNA viruses. Science, 2019, doi:10.1126/science.aav0758.
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