全球尚无产品获批，默克近11亿美元获得一款IAP拮抗剂

近日，德国默克宣布与Debiopharm签署了xevinapant（Debio1143）开发和商业化的独家许可协议。根据许可协议条款，德国默克将获得xevinapant在全球的独家开发和商业化权利，将与Debiopharm共同资助正在进行的3期注册TrilynX研究，该研究旨在评价在确定性标准化学放射疗法（chemoradiation therapy，CRT）的基础上加用xevinapant与安慰剂的疗效和安全性。同时，Debiopharm获得1.88亿欧元（2.27亿美元）的预付款和最高达7.1亿欧元（8.56亿美元）的里程碑付款和特许权使用费，该协议还包括了针对xevinapant的临床前后续化合物的开发权。

据了解，Xevinapant是一种潜在”first-in-class“强效、口服细胞凋亡蛋白抑制因子（inhibitor of apoptosis proteins，IAP）拮抗剂。目前正在关键3期临床研究中，联合含铂化疗和标准分割调强放疗（standard fractionation intensity-modulated radiotherapy），用于既往未经治疗的高危局部晚期头颈部鳞状细胞癌（LA SCCHN）患者。

截止目前，全球领域尚无IAP拮抗剂获批上市，xevinapant是目前全球研发进展最快的IAP拮抗剂产品之一。此前，xevinapant已曾被美国FDA授予突破性疗法认定，一项随机、双盲2期临床研究的结果显示，在标准治疗CRT的基础上加用xevinapant，18个月时的局部区域控制率改善了21%，具有统计学意义，达到了主要终点。与对照组相比，2年随访期后也观察到显着的无进展生存期（PFS）获益。随访3年时，与安慰剂联合CRT相比，xevinapant联合CRT显示死亡风险统计学显着降低51%。

现阶段，除正进行的III期临床试验，xevinapant用于治疗多个实体瘤的临床试验正在进行中，包括非小细胞肺癌、卵巢癌、头颈部肿瘤等。

另值得注意的是，有公开信息显示，xevinapant原名为AT-406，由亚盛医药前身亚生公司于2011年转让给瑞士Debiopharm公司，在目前亚盛医药官网展示的产品管线中，一款名为APG-1387的IAP拮抗剂当前也正处于临床开发过程中，主要适应症为实体瘤（肿瘤免疫疗法联用）和乙型肝炎，均处于二期临床阶段，其也是中国首个进入临床阶段的IAP抑制剂。

IAP蛋白高度表达且与多种癌症相联，包括肺癌、头颈癌、乳腺癌、胃肠癌，以及黑色素瘤和多发性骨髓瘤等，并且和预后密切相关。因此，IAPs是抗肿瘤药物研发的重要方向。

除了这两款IAP抑制剂，全球还有多款在研产品处于临床开发阶段，包括LCL161、GDC-0152、TL32711（Birinapant）、BI 891065等，比如LCL161是由诺华开发，它可以与cIAP1和cIAP2的BIR3结构域结合，并诱导cIAP1和cIAP2自体泛素化和蛋白酶体降解，从而导致非规范性NF-B信号通路的激活和肿瘤坏死因子的产生。目前，LCL161的多项临床研究正在进行中。

此外，IAP抑制剂联合癌症免疫疗法另一重要代表——免疫检查点抑制剂，也成为临床开发的主流方向之一，多项临床试验正在进行中。

在去年的ASCO上，IAP抑制剂Birinapant、Debio1143联合PD-1/PD-L1抗体的初期数据揭晓。在接受Birinapant联合PD-1抗体Pembrolizumab治疗的4例MSS肠癌患者中，1例患者获得长时间的部分缓解；在接受Debio1143联合PD-L1抗体Avelumab治疗的5例NSCLC患者中，3例患者靶病灶超过15%的肿瘤缩小，其中1例肿瘤PD-L1低表达患者获得长期疾病稳定。这些数据提示，对PD-1抗体不敏感的MSS肠癌、PD-L1不表达的NSCLC可能会从这类联合治疗中获益。(生物谷Bioon.com）