科学家如何对癌症实现靶向性治疗？

本文中，小编整理了多篇重要研究报告，共同解读科学家们是如何对多种癌症实现靶向性治疗的，分享给大家！

图片来源：Wikimedia

【1】Cancer Res：鉴别出子宫内膜癌中的关键蛋白 或有望帮助开发新型靶向性疗法

doi：10.1158/0008-5472.CAN-19-1382

雌激素在男性和女性机体中（包括健康组织甚至癌症中等）扮演着多种关键角色，在乳腺癌和妇科癌症中，雌激素会向肿瘤发送信号来指导癌细胞失控生长，近年来，多项研究都阐明了雌激素在乳腺癌中的癌症生长促进角色，在子宫内膜癌中，雌激素在肿瘤生长过程中扮演着非常关键的作用，然而关于如何影响乳腺癌的发病的见解似乎并不适用于子宫内膜癌的治疗中。

近日，一项刊登在国际杂志Cancer Research上的研究报告中，来自Huntsman癌症研究所的研究人员通过研究揭示了子宫内膜癌的发病机制，相关研究结果或有望帮助开发新型抗癌疗法。研究者Adriana Rodriguez表示，我们以子宫内膜癌中雌激素信号的作用机制为问题开始进行研究，尽管我们都知道，雌激素受体会影响子宫内膜癌和乳腺癌两种癌症类型中不同基因的表达，但关于雌激素受体的大部分研究都来自于对乳腺癌的研究。

【2】Cancer Discov：科学家发现肾癌弱点 或有望开发出靶向性癌症疗法

doi：10.1158/2159-8290.CD-19-0837

近日，一项刊登在国际杂志Cancer Discovery上的研究报告中，来自德州大学西南医学中心等机构的科学家们通过研究鉴别出了肾脏肿瘤的新型易感特性；研究者指出，抑制名为TBK1的酶类或许有望帮助开发治疗肾脏癌症的新型疗法。肾癌会对最先进的疗法产生一定的耐药性，因此研究人员就需要开发出新型疗法；此前研究结果表明，70%-80%的肾癌都会表现出名为VHL的关键肿瘤抑制基因功能的缺失状况，该基因蛋白功能的缺失能够模拟多种实体瘤在低氧状况下生长的情况。基于此前研究结果，这项研究中，研究人员旨在识别出能够有效抵御VHL蛋白功能缺失的肾癌的新型酶类。

研究者Qing Zhang说道，我们鉴别出了一种名为TBK1（TANK-binding kinase 1）的酶类，其在VHL功能缺失的肾癌患者机体中处于高度活性状态，TBK1是一种在先天性免疫力中扮演关键角色的酶类，为了在癌症背景下研究该酶类的活性，研究人员对多种VHL蛋白缺失的转移性肾透明细胞癌（ccRCC，clear cell renal cell carcinoma）细胞系进行研究来观察当TBK1活性降低后会发生什么，随后他们利用CRISPR基因编辑技术移除了能制造TBK1的基因，降低了该酶类的活性，并利用小分子降解了TBK1蛋白，结果发现，抑制TBK1活性或能减缓或阻断癌细胞的生长。

【3】Science子刊：重大进展！重新利用蝎毒中的氯毒素，让CAR-T细胞靶向并杀死胶质母细胞瘤

doi：10.1126/scitranslmed.aaw2672

在一项新的研究中，来自美国希望之城（City of Hope）的研究人员开发并测试了首个利用氯毒素（chlorotoxin， CLTX）引导T细胞靶向脑瘤细胞的嵌合抗原受体（CAR）T细胞（CAR-T）疗法，其中氯毒素是蝎毒中的一种成分。这家研究机构还开放了首个使用这种CAR-T细胞疗法的人体临床试验，相关研究结果发表在Science Translational Medicine期刊上。

CAR通常会将单抗序列整合到它的靶向结构域中，从而使得CAR-T细胞能够识别抗原并杀死肿瘤细胞。相比之下，CLTX-CAR使用的是一种长36个氨基酸的肽序列，该序列首先从致命毒蝎的毒液中分离出来，如今经改造后作为CAR识别结构域起作用。据美国癌症学会的统计，胶质母细胞瘤（glioblastoma， GBM）是最常见的脑瘤类型，也是最致命的人类癌症之一。当肿瘤扩散到整个大脑中时，它是特别难以治疗的。为GBM开发包括CAR-T细胞在内的免疫疗法的努力还必须克服这些肿瘤内的高度异质性。

【4】Blood：揭示淋巴瘤新弱点 有望帮助开发新型靶向性疗法

doi：10.1182/blood.2019003014

近日，一项刊登在国际杂志Blood上的研究报告中，来自澳大利亚墨尔本沃尔特和伊丽莎-霍尔医学研究所等机构的科学家们通过研究揭示了淋巴瘤的一种新型弱点，其或由细胞中一种最常见的致癌改变所诱发；MNT蛋白是MYC蛋白所驱动的淋巴瘤细胞生存所必须的，包括多种血液癌症在内高达70%的人类癌症中都含有高水平的MYC，MYC是一种能驱动细胞异常快速生长的特殊蛋白。相关研究结果或能帮助研究人员通过靶向作用MNT蛋白开发有效治疗MYC驱动的癌症的新型疗法。

研究人员在高达70%的人类癌症中都发现了高水平的MYC蛋白，MYC能控制多种基因的表达，驱动癌细胞的产生，研究者Cory表示，很多年来我们希望能够开发出一种新型药物来直接靶向作用MCY，并以此来作为潜在的癌症疗法，但截止到目前为止，诸如此类抑制剂在临床中的使用并不算太理想，因此研究人员就需要在MYC驱动的癌症中寻找其它易感性/弱点。

【5】Nat Immunol：如何通过靶向作用“狡猾”的免疫细胞来治疗多种癌症？

doi：10.1038/s41590-019-0589-5

日前，一篇发表在国际杂志Nature Immunology上的研究报告中，来自美国路德维希癌症研究所等机构的科学家们通过研究鉴别出了一种新型机制，该机制能通过调节性T细胞（Treg细胞细胞，能抑制免疫反应）来改变细胞代谢从而使其能在肿瘤艰难的微环境中存活，这种机制能被肿瘤中的Treg细胞所利用，同时也能被打断从而选择性地靶向作用Treg细胞并增强癌症免疫疗法的效应。

研究者Ping-Chih Ho表示，长期以来研究人员一直知道，肿瘤中的Treg细胞能保护癌细胞免于免疫攻击，因此打击Treg细胞或许对于开发免疫疗法至关重要；但目前此类干预措施所面临的一个主要障碍就是系统性地抑制Treg细胞的活性会引发严重的自身免疫反应；如今研究者已经发现了一种能克服该问题的潜在方法，其能选择性地靶向作用肿瘤中的Treg细胞，还能有效抑制严重的副作用。

图片来源：University of Cambridge

【6】Nat Cell Biol：靶向肺部休眠的乳腺癌细胞可以减少继发性癌症

doi：10.1038/s41556-020-0474-3

根据一项最新研究，健康的肺细胞能够支持乳腺癌细胞的生存，使后者能够在形成继发性肿瘤之前在肺中“冬眠”。这些发现可以帮助开发新的疗法来干扰这种现象，进而减少继发性癌症的发生该研究发表在最近的Nature Cell Biology杂志上。小鼠模型显示，在乳腺癌细胞转移至肺部后，肺细胞发出的信号导致癌细胞改变形状并生长能够“锚定”在癌细胞上的突起，进而得到肺脏组织的保护。

研究人员发现，通过使用一种可干扰这些突起物在乳腺癌细胞上生长的疗法，能够降低继发性肿瘤的发生数量。然后，研究人员分析了受到保护的“冬眠”肿瘤细胞中高表达的基因，并发现了其中的关键基因sFRP2，该基因调节细胞突起的形成以及肺癌中乳腺癌细胞的存活。

【7】iScience：靶向生物钟基因有助于预防乳腺癌

doi：10.1016/j.isci.2020.100839

近日，来自美国希望之城的科学家发现了一种潜在地预防或减缓侵袭性乳腺癌发展的新方法：靶向患者的“内部时钟”。昼夜节律通常被认为是是疾病发作的潜在“催化剂”或“刹车”，因此越来越受到人们的关注。例如，研究表明，经常夜班的妇女由于内部时钟的紊乱，增加了她们患乳腺癌的风险。如今，David K. Ann博士和他的同事认为，他们可能已经为“时钟基因”找到了新的作用：它与三阴性乳腺癌（一种侵袭性疾病）预后不良相关。

研究者表示，我们首次揭示了生物素蛋白BMAL1作为一种潜在的抑癌分子，与糖尿病前期患者体内其它代谢途径相互作用的机制。在糖尿病前期或肥胖的患者体内，BMAL1的缺失使乳腺癌的发展风险更高。这一发现使我们离根据个人的遗传学和生活方式选择提供更个性化的乳腺癌护理的能力又迈进了一步。

【8】PNAS：RNA靶向药物精确杀伤三阴性乳腺癌

doi：10.1073/pnas.1914286117

对许多乳腺癌患者而言，并发症治疗产生了更好的结果，且发生不良反应。没有对应的并发症疗法，研究人员开发出的新型化合物为三阴性自由基的干预提供了新的可能。相关结果发表在最近的PNAS杂志上，文章中，研究者介绍了一种化合物，该化合物在小鼠体内可以唤醒体内的“自杀”系统，有效杀死多肽并阻止其扩散，同时保持健康细胞不干扰。

尽管大多数药物通过与蛋白质结合作用，但这个新型的化合物替代物掺入到microRNA前体分子MiR-21上，并抑制其基因转录的过程。之后，它会招募并激活自身自身的降解系统摧毁microRNA分子。乳腺癌患者中有10％到15％为三阴性乳腺癌，因为他们的肿瘤组织对雌激素和孕激素的敏感性以及HER2蛋白的表达呈阴性。缺乏有效的抗癌药物，因此传统的化学疗法仍是一线治疗手段。

【9】Oncotarget：科学家鉴别出特殊白血病干细胞 有望开发出新型靶向性疗法

doi：10.18632/oncotarget.27356

急性髓性白血病（acute myeloid leukemia）是成年人中最常见的一种白血病，其主要特征为未成熟细胞（成髓细胞）的病理性扩展，这些细胞会侵入骨髓并扩展到血液中，从而影响机体其它健康细胞的产生；尽管患者通常会对基于化疗的治疗手段产生反应，但很多患者最终会出现疾病复发或对疗法表现出一定的耐受性。

诱发疾病复发和对疗法产生耐受性的原因通常是由于白血病干细胞的存在，其能再次开启癌症，从而对疗法产生耐受性，然而识别出这些白血病干细胞对于科学家们而言是一大挑战，因为目前并没有特殊的标志物来帮助检测和分离这些干细胞。近日，一项刊登在国际杂志Oncotarget上的研究报告中，来自Josep Carreras白血病研究所的科学家们通过研究开发出了一种创新性的试验，其能通过检测成髓细胞中碱性磷酸酶（alkaline phosphatase）的活性来帮助识别白血病干细胞的存在。

【10】Science子刊：靶向CXCR2有望治疗激素抵抗性前列腺癌

doi：10.1126/scitranslmed.aax0428

激素疗法极大地延长了前列腺癌患者的生命，但是这种治疗最终无效，而且这种疾病变得致命。之所以会产生抵抗性，是因为一小部分前列腺癌细胞完全不受这种治疗的影响，结果就是在开展这种治疗之时，它们也会茁壮成长。靶向这一部分致命性的癌细胞一直是科学家们关注的焦点。在一项新的研究中，来自美国杜克大学、中国安徽医科大学第一附属医院、杭州医学院、中国医科大学等研究机构的研究人员鉴定出一种细胞表面受体，它是对激素疗法产生抵抗力的前列腺癌细胞的功能和存活至关重要。他们在实验室研究中发现靶向这种受体可可阻止前列腺癌生长。一种利用最初用于治疗肺部疾病的药物开展的临床试验正在进行当中，相关研究结果近期发表在Science Translational Medicine期刊上。

研究者表示，我们注意到前列腺癌中有两种类型的细胞。绝大多数是管腔肿瘤细胞（luminal tumor cell），它们对激素疗法敏感。但是，还有一小部分细胞是神经内分泌细胞，它们起着非常重要的作用，而且它们不表达雄激素受体，因此可以在激素治疗中生存下来。我们的假设是这一小部分细胞具有生存能力，因而有助于促进肿瘤复发。而这正是我们所发现的。（生物谷Bioon.com）

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