Cancer Discov：科学家发现肾癌弱点 或有望开发出靶向性癌症疗法

2020年2月7日 讯 /生物谷BIOON/ --近日，一项刊登在国际杂志Cancer Discovery上的研究报告中，来自德州大学西南医学中心等机构的科学家们通过研究鉴别出了肾脏肿瘤的新型易感特性；研究者指出，抑制名为TBK1的酶类或许有望帮助开发治疗肾脏癌症的新型疗法。

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肾癌会对最先进的疗法产生一定的耐药性，因此研究人员就需要开发出新型疗法；此前研究结果表明，70%-80%的肾癌都会表现出名为VHL的关键肿瘤抑制基因功能的缺失状况，该基因蛋白功能的缺失能够模拟多种实体瘤在低氧状况下生长的情况。基于此前研究结果，这项研究中，研究人员旨在识别出能够有效抵御VHL蛋白功能缺失的肾癌的新型酶类。

研究者Qing Zhang说道，我们鉴别出了一种名为TBK1（TANK-binding kinase 1）的酶类，其在VHL功能缺失的肾癌患者机体中处于高度活性状态，TBK1是一种在先天性免疫力中扮演关键角色的酶类，为了在癌症背景下研究该酶类的活性，研究人员对多种VHL蛋白缺失的转移性肾透明细胞癌（ccRCC，clear cell renal cell carcinoma）细胞系进行研究来观察当TBK1活性降低后会发生什么，随后他们利用CRISPR基因编辑技术移除了能制造TBK1的基因，降低了该酶类的活性，并利用小分子降解了TBK1蛋白，结果发现，抑制TBK1活性或能减缓或阻断癌细胞的生长。

当对癌细胞和健康细胞进行对比研究，利用小分子阻断TBK1活性后，研究者发现，这种新型策略能够有效抑制VHL缺失的ccRCC细胞中肿瘤的生长，同时并不会影响健康细胞中正常VHL蛋白的水平，这就表明，这种新型策略具有选择性致死性，其能杀灭癌细胞还不会损伤健康细胞。缺氧被认为会在大部分肿瘤中发生，因此本文研究具有非常重要的临床意义。

研究者指出，缺氧会通过与VHL缺失相同的机制来增加TBK1的活性，我们认为，靶向并操控TBK1的活性或许能让癌症患者获益；TBK1对于先天性免疫系统对抗病毒反应中的细胞信号转导非常重要，因此研究人员就想通过研究来阐明是否蛋白质的免疫系统活性与他们在肾癌患者中所观察到的效应有关，随后他们对TBK1剔除的癌细胞进行研究来观察是否控制细胞先天性免疫反应的基因所制造的蛋白质会受到影响，研究结果表明其并不会受到影响；因此，TBK1在癌症中所扮演的角色或许不同于其在免疫系统中扮演的角色。

下一步研究人员将会优化这种新型小分子，并对ccRCC小鼠模型进行实验，此外，其它研究人员还发现，剔除TBK1或能增强免疫检查点抑制剂的作用效果，因此研究人员认为，TBK1或许是一种潜在的治疗性靶点，未来他们将会深入研究利用该靶点开发出新型肾癌疗法。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Lianxin Hu, Haibiao Xie, Xijuan Liu, et al. TBK1 is a Synthetic Lethal Target in Cancer with VHL Loss. Cancer Discovery, 2019; CD-19-0837 DOI:10.1158/2159-8290.CD-19-0837