2019年终盘点：Nature杂志重磅级突破性研究成果

时至岁末，2019年已经接近尾声，迎接我们的将是崭新的2020年，2019年三大国际著名杂志Cell、Nature和Science（CNS）依旧刊登了很多重磅级的研究研究，本文中小编就对2019年Nature杂志发表的亮点研究进行整理，分享给大家！

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【1】Nature：喝酒和吸烟诱发驱动基因突变，导致食管癌

Yokoyama， A.， Kakiuchi， N.， Yoshizato， T. et al. Age-related remodelling of oesophageal epithelia by mutated cancer drivers. Nature 565， 312–317 (2019) doi：10.1038/s41586-018-0811-x

2019年1月，一项刊登在国际杂志Nature上的研究报告中，来自日本京都大学等多家研究机构的研究人员通过研究发现，喝酒和吸烟或会诱发基因突变引发食管癌；文章中，研究人员使用来自不同年龄和不同生活方式食管鳞状细胞癌风险的人类受试者中的682种微尺度的PNE样本来研究食管中的早期克隆事件，随后利用全外显子组测序无偏见地检测这些样本中的体细胞突变和拷贝数异常。

通过对来自大量受试者的PNE样本中的体细胞突变进行无偏检测，这些研究人员展示了PNE样本中发生克隆扩增的综合景观，并揭示了发生增殖的克隆细胞的超微结构及其进化历史。研究人员发现，在PNE样本中，携带驱动基因（主要是NOTCH1）突变的克隆细胞发生年龄相关的渐进性增殖，而且饮酒和吸烟可显著地加快这种渐进性增殖。几乎在所有人体内，携带驱动基因突变的克隆细胞从儿童早期开始在多个病灶位点上出现，它们的数量和大小随着年龄的增加而增加，并且最终数千个相当大的携带驱动基因突变的克隆细胞重塑几乎整个食道上皮，这能够在没有大量饮酒和吸烟的情况下发生，但是，大量饮酒和吸烟极大地加快这种重塑过程。

【2】Nature：一种新型机制有望激活机体免疫系统抵御癌症

Jeffrey J. Ishizuka， Robert T. Manguso， Collins K. Cheruiyot， et al.  Loss of ADAR1 in tumours overcomes resistance to immune checkpoint blockade， Nature (2018). DOI： 10.1038/s41586-018-0768-9

2019年1月，一项刊登在国际杂志Nature上的研究报告中，来自以色列巴伊兰大学的科学家们通过研究发现了一种激活机体免疫系统抵御癌细胞的新机制，这或能帮助促进免疫细胞来检测并且破坏癌细胞。

文章中，研究者重点对一种特殊机制进行了研究，该机制能够帮助细胞标记人类病毒样的基因，从而避免机体将其识别为病毒而进行攻击，当抑制该机制后，机体免疫系统就能被调节，从而以一种非常有效的方式来抵御癌细胞，从而就有望有效治疗肺癌和黑色素瘤。研究者表示，如果该机制被阻断的话，机体的免疫系统就会变得非常敏感，而当该机制失活时，免疫系统就能够更加有效地靶向狙杀肿瘤细胞了。

研究人员希望本文研究结果或能帮助有效增强机体免疫系统的活性，从而攻击癌细胞；基于本文研究发现，目前多个制药公司已经开始着手筛选能够有效刺激机体免疫系统抵御癌症的新型药物了。

【3】Nature：科学家发现新型的CRISPR基因编辑工具：CasX

Jun-Jie Liu， Natalia Orlova， Benjamin L. Oakes， et al. CasX enzymes comprise a distinct family of RNA-guided genome editors， Nature (2019). DOI： 10.1038/s41586-019-0908-x

2019年2月，一项刊登在国际杂志Nature上的研究报告中，来自加州大学伯克利分校的科学家们通过研究发现了一种新型的小型CRISPR基因编辑工具：CasX，其与蛋白Cas9较为相似，但比Cas9小很多。CasX能够切割双链DNA，结合DNA并调节基因的表达，同时还能靶向作用特殊的DNA序列。研究者利用冷冻电子显微镜捕捉到了CasX蛋白在基因编辑过程中的快照图像，基于蛋白质的特殊分子组成和形状，研究者表示，CasX的进化独立于Cas9，其二者并无共同祖先。

研究者表示，首先需要指出的是这些高度特异性的结构域是如何完成类似于他们在其它RNA引导的DNA结合蛋白中所观察到的作用，CasX的最小尺寸有助于展示其在自然界中使用的基本配方，而理解这种配方则能够帮助开发有用的基因编辑工具。

【4】Nature：重磅！科学家在人类肠道中鉴别出将近2000种未知细菌

Alexandre Almeida， Alex L. Mitchell， Miguel Boland， et al. A new genomic blueprint of the human gut microbiota， Nature (2019) doi：10.1038/s41586-019-0965-1

2019年2月，一项刊登在国际杂志Nature上的研究报告中，来自欧洲生物信息研究所和桑格研究所的科学家们通过研究在人类肠道中鉴别出了近2000种细菌，目前这些细菌并未在实验室条件下培养出来，研究者利用一系列计算方法对来自全球的个体样本进行分析，尽管目前研究人员有望创建一份北美和欧洲人群肠道中常见微生物的全面清单，但仍然缺乏来自世界其它地区的数据信息。

研究者表示，计算方法能帮助我们理解无法在实验室中培养的细菌，利用宏基因组学技术重建细菌基因组有点像将所有拼图混合在一起重建数百张拼图，而研究者并不清楚最终的拼图图像会是什么样子，如今研究者能利用一系列计算工具来补充并完成这项工作，从而深入探索人类肠道的奥秘。目前研究者在对欧洲和北美人口的数据进行分析时发现了许多相同的细菌种类，而在对南美和非洲数据库进行分析时他们发现以前的种群中或许并不存在明显的多样性，这就表明，如果想要获得人类肠道组成的完整图片信息就需要从代表性不足的人群中收集相关的数据。如今科学家们有望设计出人类肠道蓝图，未来其将能帮助科学家们更好地研究多种人类疾病的发病机制，并开发出新型胃肠道疾病的诊断技术和治疗手段。

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【5】Nature：重磅！解码人体免疫系统！首次对人体免疫系统进行全面测序

Soto， C.， Bombardi， R.G.， Branchizio， A. et al. High frequency of shared clonotypes in human B cell receptor repertoires. Nature 566， 398–402 (2019) doi：10.1038/s41586-019-0934-8

2019年2月，一项刊登在国际杂志Nature上的研究报告中，来自美国范德堡大学的研究人员首次对人体免疫系统一个关键部分-编码循环B细胞受体库的基因---进行了测序。通过对成年人和婴儿中的这些B细胞受体进行测序，他们发现了令人吃惊的抗体序列重叠，这些重叠可能为开发在不同人群中起作用的疫苗和疗法提供了潜在新的抗体靶标。

这项研究中，研究人员专门研究了适应性免疫系统的一部分，即循环B细胞受体，它们负责产生被认为是人体免疫力的主要决定因素的抗体。这些B细胞受体随机选择并连接基因片段，从而形成称为受体“克隆型（clonotype）”的独特核苷酸序列。通过这种方式，少量基因便可导致令人难以置信的受体多样性，从而允许免疫系统识别几乎任何新的病原体。

通过对三个成年人进行白细胞分离，这些研究人员克隆并测序了多达400亿个细胞，具体而言就是对组成循环B细胞受体的基因片段组合进行测序。这种测序深度是前所未有的。他们还对来自三个婴儿的脐带血进行了测序。他们这样做的目的在于收集少数个人的大量数据，而不是像传统做法那样收集许多人的少量数据。

【6】Nature：新研究揭示为何癌症最常扩散到肝脏

Lee， J.W.， Stone， M.L.， Porrett， P.M. et al. Hepatocytes direct the formation of a pro-metastatic niche in the liver. Nature 567， 249–252 (2019) doi：10.1038/s41586-019-1004-y

2019年3月，一项刊登在国际杂志Nature上的研究报告中，来自宾夕法尼亚大学等机构的科学家们通过研究揭示了为何癌症会最常扩散到肝脏中；文章中，研究者发现肝实质细胞（肝脏的主要功能细胞）处于一种连锁反应的中心，这种连锁反应使得肝脏对癌细胞特别敏感，这些肝细胞通过激活一种称为STAT3的蛋白来对炎症作出反应，这种蛋白接着增加其他的称为SAA的蛋白产生，SAA蛋白接着重塑肝脏和创建癌细胞“接种”所需的“土壤”。研究人员证实，通过利用阻断IL-6（驱动这种连锁反应的炎症信号）的抗体阻断这一过程可限制癌症扩散到肝脏中的潜力。

此外，研究者还发现，无论是否存在肿瘤，IL-6都会促进肝脏发生变化，这提示着任何与IL-6水平升高相关的疾病（比如肥胖或心血管疾病等）都可能影响肝脏对癌症的感受性。这些研究人员表示，这提供了证据表明靶向肝细胞的疗法可能能够阻止癌症扩散到肝脏，而这种扩散是癌症死亡的主要原因。

【7】Nature：重磅！科学家揭开人类机体无法培养的肠道菌群的奥秘！

Stephen Nayfach， Zhou Jason Shi， Rekha Seshadri， et al. Novel insights from uncultivated genomes of the global human gut microbiome. Nature， 2019； DOI： 10.1038/s41586-019-1058-x

2019年3月，一项刊登在国际杂志Nature上的研究报告中，来自劳伦斯伯克利国家实验室等机构的科学家们通过对3810个公开的人类肠道宏基因组进行计算重建，展示了大约6.1万个微生物基因组，这些宏基因组是微生物组样本中存在的所有遗传物质的集合，宏基因组组装的基因组（MAGs）包括2508种此前未知的物种，从而使得已知的人类肠道细菌种类达到了4558种，并使得已经测序的肠道菌群的系统发育多样性增加了50%。

本文研究结果或能帮助回答多个问题，比如为何特定的微生物菌群无法在实验室中进行培养，此前科学家们利用宏基因组和单细胞基因组研究解析了环境样本中无法培养的微生物的特殊代谢能力，很多环境微生物很难被研究，研究者也并不确定是否这些未经培养的微生物真的是无法培养的，相比之下，科学家们对人类肠道进行了大量研究，同时也进行了大规模的培养工作，这就表明，人类肠道中许多野生的未经培养的菌群很难用当前的方法进行培养。通过将无法培养的菌群的重建基因组与能进行培养菌群的基因组进行比较，研究者发现，无法培养的细菌菌群的基因组平均小20%，并且其缺少多种脂肪酸、氨基酸和维生素的生物合成途径，无法培养的肠道菌群中所缺失的常见基因或许对细菌的生长至关重要，当然了这或许也是此前研究中并未关注的方面。

【8】Nature：科学家发现让皮肤永葆年轻的蛋白—COL17A1

Liu， N.， Matsumura， H.， Kato， T. et al. Stem cell competition orchestrates skin homeostasis and ageing. Nature 568， 344–350 (2019) doi：10.1038/s41586-019-1085-7

2019年4月，一项刊登在国际杂志Nature上的研究报告中，来自日本东京医科牙科大学等机构的科学家们通过研究发现，名为COL17A1的特殊蛋白或能让机体皮肤永葆年轻；COL17A1是一种促进干细胞竞争的蛋白，其在保持皮肤完好无损方面起着重要作用，COL17A1能通过促进干细胞竞争起作用，而干细胞竞争是一种维持组织健康的关键过程，这就能有效“驱逐”较弱的细胞，同时促进较强的细胞进行增殖。

这项研究基于利用小鼠尾巴开展的研究，小鼠尾巴具有许多与人类皮肤相同的特征。在证实了COL17A1的重要性之后，Nishimura及其团队决定研究他们是否能够在这种蛋白被耗尽后促进它的产生---有效地寻找可以启动皮肤抗衰老过程的化合物。他们分离出两种化合物（Y27632和夹竹桃麻素（apocynin）），并在皮肤细胞上进行测试，获得了积极的测试结果：将这两种化合物应用于全层皮肤伤口可显著促进伤口修复，因此这提供了“促进皮肤再生和减少皮肤老化”的方法。

本文研究最终可能导致人们开出诸如霜剂或片剂之类的产品来阻止皮肤退化和促进修复，后期研究人员还将探究是否同样的过程也可能在身体的其他具有所谓上皮细胞的部位中发挥作用；如今研究人员正在研究其它上皮器官，以确定类似的竞争是否会导致长期的组织维持和器官老化。

图片来源：Nature (2019).DOI: 10.1038/s41586-019-1135-1

【9】Nature：揭示血清素转运蛋白的主要构象 有望让成瘾症治疗成为可能

Jonathan A. Coleman， Dongxue Yang， Zhiyu Zhao， et al.  Serotonin transporter–ibogaine complexes illuminate mechanisms of inhibition and transport ， Nature (2019). DOI： 10.1038/s41586-019-1135-1

2019年5月，一项刊登在国际杂志Nature上的研究报告中，来自俄勒冈健康与科学大学等机构的科学家们通过利用一种原产于非洲灌木中的化合物揭示了5-羟色胺转运体（血清素转运蛋白）的三种主要形状，5-羟色胺转运体是大脑中与焦虑症和抑郁症相关的特殊蛋白。

利用冷冻电镜技术，研究人员分析了与伊博格碱（ibogaine）结合的蛋白质的特性，伊博格碱是一种生物碱，其能改变大脑功能并天然存在于灌木中，利用伊博格碱，研究人员揭示了5-羟色胺转运体的三种特殊结构，即向外张开、封闭状及向内张开的形状。研究人员或能够靶向作用转运体的不同状态来调节其活性，同时也能帮助我们寻找与转运体结合的新型分子。

这项研究中，研究人员通过研究揭示了5-羟色胺转运体的主要构象，研究者表示，大部分的抗抑郁药物都能够结合向外张开构象的转运体，而本文研究中我们却发现，伊博格碱能够结合向内张开构象的转运体，相关研究结构或能帮助我们开发具有抑制上瘾特性的小分子化合物。

【10】Nature：糖尿病治疗新希望！新研究将干细胞产生的β细胞产率从30%提高至80%

Veres， A.， Faust， A.L.， Bushnell， H.L. et al. Charting cellular identity during human in vitro β-cell differentiation. Nature 569， 368–373 (2019) doi：10.1038/s41586-019-1168-5

2019年5月，一项刊登在国际杂志Nature上的研究报告中，来自美国哈佛大学等研究机构的研究人员通过使用生物和物理分离方法富集样品中的β细胞，对一种将干细胞转化为产生胰岛素的β细胞的实验室过程进行了改进，这一发现可能可用于改善针对1型糖尿病患者的β细胞移植。

研究者表示，他们采用了单细胞测序和分子生物学技术来描述我们能够利用干细胞制造出的细胞类型。这种操作的开始总是要知道自己在处理什么。细胞含有一套相同的基因，但是细胞类型的不同取决于哪些基因是活跃的或表达。这些研究人员使用单细胞测序来鉴定数万个细胞中表达的完整基因目录。然后，他们根据细胞的表达模式对它们进行分组；正如所料，一些细胞具有与产生人胰腺激素的细胞（产生胰高血糖素的α细胞和产生胰岛素的β细胞）相似的基因表达模式。

【11】Nature：中国科学院、川大合作新成果！DNA碱基编辑器或能诱导大量脱靶RNA突变！

Changyang Zhou，Yidi Sun， Rui Yan， et al. Off-target RNA mutation induced by DNA base editing and its elimination by mutagenesis， Nature (2019). DOI：10.1038/s41586-019-1314-0

2019年6月，一项刊登在国际杂志Nature上的研究报告中，来自中国科学院和四川大学等机构的科学家们通过研究发现，DNA碱基编辑器能够产生成千上万个脱靶的RNA单核苷酸变异（SNVs），同时通过将点突变引入脱氨酶或能消除这些脱靶的SNVs；本文研究揭示了此前DNA碱基编辑器风险中被忽略的一方面，同时研究者通过引入工程化的脱氨酶或有望解决这一问题。

为了在RNA水平下评估DNA碱基编辑器所引发的脱靶效应，研究人员计算了每个CBE和ABE处理的细胞中每次复制产生的脱靶RNA SNVs的数量，并通过工程化的DNA碱基编辑器脱氨酶来探索是否能够有效消除脱靶RNA SNVs。文章中，研究者将BE3 (APOBEC1-nCas9-UGI)（一种CBE）、ABE7.10 (TadA-TadA*-nCas9)(一种ABE)及携带或不携带单链RNA的GFP转染到HEK293T培养的细胞中，在证实了BE3和ABE7.10对HEK293T细胞的DNA高效编辑效率后，研究者以平均125X的深度对样本进行了RNA测序，并定量评估了每个复制细胞中的RNA SNVs。此外，在这项研究中，研究人员通过在脱氨酶中引入点突变获得了CBEs和ABEs的高保真变异，并提出了一种新方法，通过利用工程化操作手段来提高碱基编辑器的特异性。

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【12】Nature：线粒体代谢在T细胞中发挥重要作用

Bailis， W.， Shyer， J.A.， Zhao， J. et al. Distinct modes of mitochondrial metabolism uncouple T cell differentiation and function. Nature 571， 403–407 (2019) doi：10.1038/s41586-019-1311-3

2019年6月，一项刊登在国际杂志Nature上的研究报告中，来自耶鲁大学等机构的科学家们通过研究发现，线粒体代谢或在T细胞中发挥着重要的作用；文章中，研究人员研究了线粒体的代谢机制，他们使用了包括CRISPR基因编辑和基因测序在内的多种技术来探究T细胞的生化特性和行为。

研究人员发现，T细胞内的代谢会激活这些免疫细胞，增加它们的数量并执行特定的功能。这种之前未被识别的过程与基因引起的细胞变化是分开的，相关研究发现为免疫细胞生物学提供了新的认识，此外，其还为阐明用于治疗细胞功能障碍和癌症等相关疾病的新靶点打开了大门。

【13】Nature：科学家有望实现让疲惫不堪的免疫细胞重新焕发活力 再次高效抑制癌症进展

Omar Khan， Josephine R. Giles， Sierra McDonald， et al. TOX transcriptionally and epigenetically programs CD8+ T cell exhaustion， Nature (2019). DOI：10.1038/s41586-019-1325-x

2019年7月，一项刊登在国际杂志Nature上的研究报告中，来自宾夕法尼亚佩雷尔曼医学院的科学家们通过研究发现，在不同类型免疫细胞中水平发生改变的名为TOX的特殊蛋白或能控制将要衰竭的细胞的身份，基于本文研究结果，研究人员有望寻找一种方法来准确识别肿瘤或感染位点会发生衰竭的免疫细胞类型，同时也能帮助研究人员通过重新振作衰减的T细胞来改善患者对癌症疗法产生免疫反应的效率。

研究者表示，TOX是衰竭T细胞的关键调节子，如今我们能够设法对TOX进行工程化靶向修饰来逆转或抑制T细胞的衰竭，从而有效抵御机体感染或癌症发生。研究人员所研究的T细胞由三种类型，其依赖于不同身份之间的高效和协调转换，当被特殊蛋白开始激活后，不成熟的T细胞就会就会开始复制，并且经历精心策划的分子重组程序成为效应T细胞（TEFF），从而产生能够杀灭癌细胞的炎性细胞因子。本文研究结果表明，TOX能够通过调节盘绕在细胞核上基因翻译成蛋白质的水平来塑造细胞的特性，TOX还能通过其表观基因组特性来塑造细胞基因组的结构，这或许就能够解释为何研究者难以将TEX转化为TEFF，表观遗传学改变或能将细胞锁定到其永久性的身份中，本文研究结果有望帮助研究人员开发更加有效的免疫疗法。

【14】Nature：庄小威开发可以观察DNA解螺旋的显微镜

Kosuri， P.， Altheimer， B.D.， Dai， M. et al. Rotation tracking of genome-processing enzymes using DNA origami rotors. Nature 572， 136–140 (2019) doi：10.1038/s41586-019-1397-7

2019年7月，一项刊登在国际杂志Nature上的研究报告中，来自哈佛大学的杰出华人教授庄小威教授课题组通过研究开发了一种基于折纸转子的成像和跟踪技术（origami-rotor-based imaging and tracking，ORBIT），这是一种利用荧光标记的DNA折纸转子在单分子水平上以毫秒的时间分辨率跟踪DNA旋转的方法。

文章中，研究人员开发了ORBIT技术，研究人员使用ORBIT来跟踪由RecBCD复合物（一种参与DNA修复的螺旋酶）释放产生的DNA旋转，以及由RNAP转录产生的DNA旋转。研究人员描述了在RecBCD复合物诱导的DNA解开过程中发生的一系列事件--包括启动、过程易位、暂停和回溯--并揭示了一个涉及可逆的不依赖ATP的DNA解开和RecB马达参与的启动机制。在RNAP转录过程中，研究人员直接观察到单个碱基对展开相应的旋转步骤。研究人员表示，ORBIT将使研究蛋白质和DNA之间广泛的相互作用成为可能。

【15】Nature：科学家成功逆转大脑干细胞的衰老过程 有望开发返老还童新方法

Michael Segel， Bjorn Neumann， Myfanwy F. E. Hill， et al. Niche stiffness underlies the ageing of central nervous system progenitor cells， Nature (2019). DOI： 10.1038/s41586-019-1484-9

2019年8月，一项刊登在国际杂志Nature上的研究报告中，来自剑桥大学的科学家们通过研究揭示了随着年龄增长大脑僵硬程度的增加导致大脑干细胞功能异常的分子机制，同时研究者还开发出了一种新方法能将老化的干细胞逆转回年龄健康状态，相关研究结果有望帮助研究人员理解机体大脑的老化过程以及如何开发治疗年龄相关大脑疾病的新型疗法。

文章中，研究人员对年轻和老化大鼠的大脑进行研究阐明了年龄相关大脑僵硬对少突胶质前体细胞（OPCs，oligodendrocyte progenitor cells）功能的影响。OPCs是一类对维持正常大脑功能非常重要的大脑干细胞，其对于髓磷脂的再生也非常重要，髓磷脂是神经组织周围的脂肪鞘，在多发性硬化症中髓磷脂的再生常常会被损伤，机体老化对这些细胞的影响常常会诱发多发性硬化症的发生，这些细胞的功能在老化的健康人群中同样会下降。这项研究中，研究人员阐明了大脑干细胞老化的分子机制，以及如何通过逆转该过程来实现恢复大脑干细胞活力，后期研究人员将会基于本文研究开发出新型疗法来治疗多种与老化和多发性硬化症相关的疾病，包括如何潜在恢复大脑失去的功能等。

图片来源：Labros Sidossis/Rutgers University

【16】Nature：破解20多年谜团！科学家揭示棕色脂肪组织为何有益于人体健康？

Yoneshiro， T.， Wang， Q.， Tajima， K. et al. BCAA catabolism in brown fat controls energy homeostasis through SLC25A44. Nature 572， 614–619 (2019) doi：10.1038/s41586-019-1503-x

2019年8月，一项刊登在国际杂志Nature上的研究报告中，来自美国加州大学旧金山分校等研究机构的研究人员发现棕色脂肪组织如何可能有助于预防肥胖和糖尿病，他们的研究增加了我们对棕色脂肪组织在在人类健康中的作用的认识，并且可能导致治疗肥胖和2型糖尿病的新药物。

棕色脂肪组织被认为是一个产热器官，当被低温激活时，棕色脂肪组织会利用血液中的糖和脂肪在体内产生热量。文章中，研究人员发现，棕色脂肪组织还能够有助于身体过滤并移除血液中的支链氨基酸（branched-chain amino acid， BCAA）。在血液中的正常浓度下，这些氨基酸对身体健康至关重要。当过量存在时，它们与糖尿病和肥胖有关，研究者指出，棕色脂肪组织很少或没有棕色脂肪组织的人清除血液中BCAA的能力下降了，这可能导致肥胖和糖尿病的产生。

【17】Nature封面文章：尼古丁成瘾性或与2型糖尿病风险增加密切相关

Alexander Duncan， Mary P. Heyer， Masago Ishikawa， et al. Habenular TCF7L2 links nicotine addiction to diabetes， Nature (2019) DOI： 10.1038/s41586-019-1653-x

2019年10月，一项刊登在国际杂志Nature上的研究报告中，来自西奈山医学院的研究人员通过研究在大鼠机体中发现了一种特殊回路，或能将吸烟和2型糖尿病患病风险相联系起来。相比非吸烟者而言，糖尿病在吸烟人群中往往更加流行，但其背后的原因研究者尚不清楚。文章中，研究者发现，尼古丁的摄入或能通过一种大脑回路与胰腺的活性相关，摄入尼古丁会引发胰腺释放较少量的胰岛素，从而增加机体血糖水平，较高的血糖水平与糖尿病风险增加直接相关。

研究者发现，糖尿病相关基因Tcf7l2（转录因子7类似物2）所编码的特殊蛋白能介导一种信号回路，从而将尼古丁激活的神经元与胰腺血糖调节相联系起来；尼古丁能够激活大脑内侧缰核区域中神经元所表达的尼古丁乙酰胆碱受体（nAChR），从而引发尼古丁的不良反应，限制胰腺对胰高血糖素和胰岛素的吸收和释放，从而提高血糖水平；较高的血糖水平能通过抑制表达nAChR的神经元来产生一种反馈回路，阻断吸烟的负面效应，并帮助建立尼古丁依赖性；Tcf7l2能调节整个信号回路，并将尼古丁成瘾性与糖尿病高风险相关联。本文研究揭示了尼古丁摄入与2型糖尿病发生之间的关联，相关研究结果有望帮助研究人员寻找新型戒烟疗法，而且大脑中的特殊回路或能作为一种新靶点来帮助开发治疗吸烟人群糖尿病的新型疗法。

【18】Nature：首次绘制人类发育中肝脏的细胞图谱，破解人类胎儿肝脏造血秘密

Popescu， D.， Botting， R.A.， Stephenson， E. et al. Decoding human fetal liver haematopoiesis. Nature 574， 365–371 (2019) doi：10.1038/s41586-019-1652-y

2019年10月，一项刊登在国际杂志Nature上的研究报告中，来自英国的研究人员在世界上首次构建出人类发育中肝脏的细胞图谱，其能提供关于胎儿中血液和免疫系统如何产生的重要见解。这种图谱描绘了在妊娠的头三个月和第二个三个月之间的发育中肝脏的细胞景观变化，包括来自肝脏的干细胞如何播种到其他组织，以支持生长所需的高氧气需求。

文章中，研究人员使用单细胞技术分析了14万个肝细胞以及7.4万个皮肤、肾脏和卵黄囊细胞。通过分离来自发育中肝脏的细胞，他们能够通过它们正在表达的基因来鉴别它们，并观察这些细胞是什么样子；通过利用重金属标记物对发育中肝脏切片内的造血细胞进行标记，他们能够将每个细胞对应到它所在的位置。

【19】Nature：首次揭示机体肠道健康影响大脑健康的分子机制

Coco Chu， Mitchell H. Murdock， Deqiang Jing， et al. The microbiota regulate neuronal function and fear extinction learning， Nature (2019). DOI： 10.1038/s41586-019-1644-y

2019年11月，一项刊登在国际杂志Nature上的研究报告中，来自威尔康奈尔医学院等机构的科学家们通过研究首次揭示了肠道微生物和大脑细胞之间交流沟通背后的新型细胞和分子过程。

研究者表示，这项研究中，我们在分子水平上深入揭示了肠道和大脑之间相互交流的分子机制，目前并没有人能清楚理解炎性肠病和其它慢性胃肠道疾病影响机体行为和心理健康的分子机制，这项研究中我们就想对此进行深入研究。研究人员利用小鼠模型来研究肠道菌群被剔除后大脑细胞所发生的改变；当研究者利用抗生素治疗能降低小鼠机体的肠道菌群水平时（或者被培育为无菌小鼠），小鼠的学习能力明显下降了，为了深入理解其中的因果关联，研究者对小鼠大脑的小胶质细胞进行RNA测序，结果发现，这些细胞中基因表达的改变或许在重塑大脑在学习过程中细胞之间的连接上扮演着非常关键的角色，而这些改变并未在健康小鼠的大脑小胶质细胞中发现。

肠-脑轴会影响每个人每天的生活和健康，如今研究人员深入阐明了肠道菌群影响多种人类疾病的分子机制，比如自闭症、帕金森疾病、创伤后应激综合征和抑郁症等，本文研究也为我们深入理解其中的分子机制提供了一定思路；后期研究人员还将继续深入研究鉴别出潜在靶点来用作开发治疗人类疾病的新型疗法。

【20】Nature：胰腺癌进展新机制！氧气缺乏或能重编码癌细胞的线粒体

Thomas MacVicar， Yohsuke Ohba， Hendrik Nolte， et al.  Lipid signalling drives proteolytic rewiring of mitochondria by YME1L， Nature (2019). DOI： 10.1038/s41586-019-1738-6

2019年11月，一项刊登在国际杂志Nature上的研究报告中，来自普朗克研究所的科学家们通过研究发现，在缺氧和营养不足的情况下，线粒体或能被重编程；胰腺中的肿瘤就能利用这种重编程机制来维持生长（尽管氧气和营养水平较低），研究者表示，在这种新发现的信号通路中的蛋白质能作为一种开发治疗胰腺癌新型疗法的潜在靶点。

细胞能通过将能量供应转化为糖酵解的方式来适应氧气缺乏的状况，在这种情况下，细胞在没有氧气的情况下就会进行糖类的发酵，这在年老时或许是必要的，比如当机体细胞无法得到足够的氧气和营养物质时。文章中，研究人员对来自胰腺癌患者机体的癌细胞进行研究，这些肿瘤在氧气缺乏状况下生长良好且具有高度侵袭性，随后研究者通过关闭癌细胞中线粒体的信号通路来降低肿瘤的生长，他们在培养皿中培养的癌细胞和小鼠机体的胰腺肿瘤中都观察到了上述表现。最后研究者Langer说道，目前并没有治疗胰腺癌的新型可用疗法，我认为，蛋白酶或许能作为一种新型的治疗靶点，因为我们所发现的特殊信号通路在胰腺癌患者机体中处于激活状态，而且目前并没有已知的物质能对蛋白酶产生一定的作用效果。（生物谷Bioon.com）

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