Science：在体外成功合成潜在的抗生素---黑莫他丁

2022年2月28日讯/生物谷BIOON/---在一项新的研究中，来自美国麻省理工学院的研究人员开发出一种合成黑莫他丁（himastatin）的新方法，其中黑莫他丁是一种天然化合物，已经显示出作为抗生素的潜力。相关研究结果发表在2022年2月25日的Science期刊上，论文标题为“Total synthesis of himastatin”。

利用这种新的合成方法，他们不仅能够制造黑莫他丁，而且能够产生这种分子的变体，其中一些变体也显示出抗菌活性。他们还发现，这种化合物似乎通过破坏细菌的细胞膜来杀死细菌。他们如今希望能设计出其他可能具有更强抗生素活性的分子。

论文共同通讯作者、麻省理工学院化学教授Mohammad Movassaghi说，“我们如今想做的是了解关于它如何发挥作用的分子细节，以便我们能够设计出能够更好地支持这种作用机制的结构基序。我们如今的很多研究工作是要更多地了解这种分子的物理化学特性以及它如何与细胞膜相互作用。”

模拟自然

由一种土壤细菌产生的黑莫他丁在20世纪90年代首次被发现。在动物研究中，它被发现具有抗癌活性，但所需的剂量有毒副作用。Movassaghi说，这种化合物还显示出潜在的抗菌活性，但这种潜力还没有被详细探索。

黑莫他丁是一种复杂的分子，由两个相同的称为单体的亚基组成，它们结合在一起形成二聚体。这两个亚基通过一个碳-碳键连接在一起，该碳-碳键将一个单体中的一个六碳环连接到另一个单体中相同的环上。

这个碳-碳键对于这种分子的抗菌活性至关重要。在以前合成黑莫他丁的研究工作中，科学家们曾试图首先使用两个简单的亚基来制造该碳-碳键，然后在单体上添加更复杂的化学基团。

这些作者采取了一种不同的方法，其灵感来自于产生黑莫他丁的细菌中进行这种反应的方式。这些细菌有一种酶，可以在黑莫他丁合成的最后一步通过将需要连接在一起的每个碳原子变成高活性的自由基将两个单体连接起来。

图片来自Pixabay/CC0 Public Domain。

为了模拟这一过程，这些作者首先从氨基酸构成单元中构建出复杂的单体，这得到了论文共同通讯作者、麻省理工学院化学教授Brad Pentelute实验室之前开发的一种快速肽合成技术的帮助。

论文第一作者、麻省理工学院研究生Kyan D'Angelo说，“通过使用固相肽合成技术，我们可以快速完成许多合成步骤，并轻松混合和匹配构成单元。这只是我们与Pentelute实验室的合作非常有帮助的方式之一。”

这些作者随后使用了Movassaghi实验室开发的一种新的二聚化策略，将两个复杂的分子连接在一起。这种新的二聚作用是基于苯胺的氧化，在每个分子中形成碳自由基。这些自由基可以反应形成这个将两个单体钩在一起的碳-碳键。利用这种方法，他们可以构建出包含不同类型亚基的二聚体，此外还有自然发生的黑莫他丁二聚体。

Movassaghi说，“我们对这种类型的二聚化感到兴奋的原因是，它允许你真正地使结构多样化，并非常迅速地获得其他潜在的衍生物。”

膜破坏

这些作者构建出的黑莫他丁变体之一有一个荧光标签，他们用该变体来观察黑莫他丁与细菌细胞的相互作用方式。利用这些荧光探针，他们发现，该药物在细菌细胞膜上聚集。这使他们推测，它是通过破坏细胞膜来发挥作用的，这也是至少一种美国食品药品管理局（FDA）批准的抗生素---达托霉素（daptomycin）---所使用的机制。

这些作者还通过在这种分子的特定部分交换不同的原子，设计出几种其他黑莫他丁变体，并测试了它们对六种细菌菌株的抗菌活性。他们发现这些化合物中的一些具有很强的活性，但只有当它们包括一个天然存在的单体和一个不同的单体时才有活性。

D'Angelo说，“通过将这种分子的两个完整的半边放在一起，我们可以制造出一种只有一个荧光标签的黑莫他丁衍生物。只有用这个版本，我们才能进行显微镜研究，提供黑莫他丁在细菌膜内定位的证据，因为有两个标签的对称版本没有正确的活性。”

这些作者如今计划设计更多的黑莫他丁变体，他们希望这些变体可能具有更强的抗生素活性。Movassaghi说，“我们已确定了我们进行衍生化的位置，这些位置有可能保留或增强活性。真正让我们感到兴奋的是，我们通过这个设计过程获得的大量衍生物都保持了它们的抗菌活性。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Kyan A. D'Angelo et al. Total synthesis of himastatin. Science, 2022, doi:10.1126/science.abm6509.