儿童药、经典名方、中药临床研发将接受真实世界数据

1月7日，国家药监局正式发布了《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》。其中，主要包括真实世界研究的相关定义、真实世界数据的来源和适用性、真实世界证据支持药物监管决策、真实世界研究的基本设计、真实世界证据的评价、与审评机构的沟通交流六个部分，并附有相关的词汇表、示例、常用统计分析方法和中英文词汇对照四个附件。

在2016年12月7日美国国会批准通过的《21世纪治愈法案》中，“真实世界证据”（Real World Evidence， RWE）被明确定义为：“从随机对照试验（Randomized Clinical Trials， RCT）以外的其它来源获取的关于用药方式、药物潜在获益或者安全性方面的数据”。

真实世界证据与临床试验证据的根本区别在于获取数据的场景不一样：前者源于实际医疗场地或家庭社区等真实场景，而后者则来自严格受控的科研场景。为了避免对这个新概念的误读，FDA专家特别强调，“二者间的区别不应该建立在是否存在有计划的干预实验以及是否采用了随机化试验设计这两种情况之上” 。

也就是说，真实世界证据仍然可以涉及到干预实验和随机化试验设计。而研究者通过真实世界研究获取的数据则被称为“真实世界数据”（Real World Data， RWD）。

中国早在2000年初就已意识到RWD和RWE对于传统新药研发的临床评价体系是有益的补充和促进。2010年，真实世界研究第一次出现在中药的干预试验设计中。近两年，中国政府积极致力于构建监管和技术层面的体系，为完善中国药物主动警戒系统及构建卫生技术评估框架做出诸多努力。

为进一步规范相关工作，促进药物研发工作质量和效率的提升，国家药监局相关部门组织学术界、制药工业界以及相关机构代表等组成课题组，于2018年11月启动了该指导原则的起草工作。在借鉴国外药品监管机构相关工作框架和技术要求的基础上，结合国内研发实际，梳理、研究和提炼了利用真实世界证据支持药物研发和评价的一般原则和基本技术要求，形成了指导原则初稿。经数次研讨后，形成《真实世界证据支持药物研发的基本考虑（征求意见稿）》，于2019年5-8月广泛征求意见。CDE组织对相关意见进行了汇总分析，进一步听取了工业界和临床专家等各有关方的意见，并再次组织召开专家定稿会和内部研讨，最终形成了《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》。

真实世界研究的相关定义

CDE将真实世界研究定义为：对预设的临床问题，在真实世界环境下收集与研究对象健康有关的数据（真实世界数据）或基于这些数据衍生的汇总数据，通过分析，获得药物的使用情况及潜在获益-风险的临床证据（真实世界证据）的研究过程。

其中来源于日常所收集的各种与患者健康状况和/或诊疗及保健有关的数据为真实世界数据。而并非所有的真实世界数据经分析后都能成为真实世界证据，只有满足适用性的真实世界数据才有可能产生真实世界证据。

真实世界证据支持药物研发的适用范围

真实世界证据应用于支持药物监管决策，涵盖上市前临床研发以及上市后再评价等多个环节。例如，为新产品批准上市提供有效性或安全性的证据；为已获批产品修改说明书提供证据，包括增加或修改适应症，改变剂量、给药方案或给药途径，增加新适用人群，增加实效比较信息，增加安全性信息等；作为上市后要求的一部分支持监管决策的证据等。

1、为新药注册上市提供有效性和安全性的证据

根据不同疾病的特征、治疗手段的可及性、目标人群、治疗效果和其它与临床研究相关的因素等，可以通过真实世界研究获得药物的效果和安全性信息，为新药注册上市提供支持性证据。

常见的为新药注册上市提供有效性和安全性证据的真实世界研究有：使用真实世界数据获得的结局或安全性数据的随机临床试验，包括PCT设计等；以及针对某些缺乏有效治疗措施的罕见病和危及生命的重大疾病，而采用基于真实世界证据作为外部对照的单臂临床试验。

2、为已上市药物的说明书变更提供证据

对于已经上市的药物，新增适应症通常情况下需要RCT支持。但当RCT不可行或非最优的研究设计时，采用PCT或观察性研究等生成的真实世界证据支持新增适应症可能更具可行性和合理性。

在儿童用药等领域，利用真实世界证据支持适应症人群的扩大也是药物监管决策可能适用的情形之一。

总的来说，真实世界证据支持已上市药物的说明书变更主要包括以下几种情形：

1.增加或者修改适应症；

2.改变剂量、给药方案或者用药途径；

3.增加新的适用人群；

4.添加实效比较研究的结果；

5.增加安全性信息；

6.说明书的其它修改。

去年4月4日，辉瑞公司的乳腺癌药物Ibrance获得美国FDA批准用于男性乳腺癌，这项批准就并不依赖于临床研究，而是依靠详细说明该药实际使用情况的电子健康记录（electronic health records，EHRs）和上市后报告中获得的真实世界数据。这个例子很好的说明了真实世界数据在支持适应症扩展方面的潜力。

3、为药物上市后要求或再评价提供证据

基于RCT证据获批的药物，通常由于病例数较少、研究时间较短、试验对象入组条件严格、干预标准化等原因，存在安全性信息有限、疗效结论外推不确定、用药方案未必最优、经济学效益缺乏等不足，需要利用真实世界数据对药物在真实医疗实践中的效果、安全性、使用情况，以及经济学效益等方面进行更全面的评估，并不断根据真实世界证据做出决策调整。

4、名老中医经验方、中药医疗机构制剂的人用经验总结与临床研发

对于名老中医经验方、中药医疗机构制剂等已有人用经验药物的临床研发，在处方固定、生产工艺路线基本成型的基础上，可尝试将真实世界研究与随机临床试验相结合，探索临床研发的新路径。

应用真实世界证据支持已有人用经验中药的临床研发策略可以有多种，应根据产品的特点、临床应用情况以及数据适用性等方面的考虑，选择不同的研发策略。例如可以探索将观察性研究（包括回顾性和前瞻性）代替常规临床研发中I期和/或II期临床试验，用于初步探索临床疗效和安全性；在观察性研究的基础上，再通过RCT或PCT进一步确证已有人用经验中药的有效性，为产品的注册上市提供支持证据。如果经过评价，存在适用的高质量真实世界数据，且通过设计良好的观察性研究形成的真实世界证据科学充分，也可与药品监管部门沟通，申请直接作为支持产品上市的依据。

探索应用真实世界证据支持中药临床研发的策略有主要两种。

其一是观察性研究与RCT研究相结合的路径。

其二为观察性研究与PCT研究相结合的路径。

5、指导临床研究设计

真实世界证据，包括疾病的自然史、疾病在目标人群的流行率、标准化治疗的疗效和有效性、以及与疗效和有效性有关的关键协变量在目标人群中的分布和变化等等，为下一阶段的研究设计提供了依据。

6、精准定位目标人群

利用人群队列中的组学数据、公共基因库信息，以及相关的临床资料等真实世界数据，通过多种机器学习类的目标靶向分析技术得到真实世界证据，可以支持靶向治疗药物的精确人群定位。

结语

真实世界研究是以临床需求为导向的科学研究模式，为药企提供策略，改善医疗服务，最大程度实现服务患者为目的，将成为今后科研发展的必然趋势。在科学认识其价值的基础上，要进一步探索构建基于真实世界证据的医药产品及卫生政策科学决策体系，促进监管部门与行业思想观念、立法和技术的提高，从而更好保证医疗服务可及、安全、有效、经济。

真实世界研究有诸多优点和用途：譬如对业界可链接不同来源广泛的数据，根据庞大的数据样本确定结果，更具参考价值；降低开发成本并提高临床试验的效率；防止错误发生并加快上市时间；挖掘现有治疗药的新适应症；确定新的市场和渴望得到治疗的患者人群。对医务人员和医疗机构有助于提高药物个体化治疗水平；更快应对不良反应。对足医保机构则有助于分析药物的成本效益优异；为昂贵的新疗法取舍。公众自然也能由此获得有用的信息。

真实世界证据对未来健康医疗的推动作用不可低估。未来，真实世界证据不仅会在新药的研发模式和审批、监管制度的改变上发挥出越来越大的作用，而且在精确医学的进一步发展和完善过程中也会发挥重要的作用。(生物谷Bioon.com）