Science:一种古老的抗抑郁药可以帮助免疫系统对抗老鼠体内的肿瘤

通过释放人体免疫系统来攻击肿瘤的药物，被称为检查点抑制剂，多年来这种药物让一些癌症患者的病情得到了缓解，但其他许多患者并没有从这种治疗中受益。如今，研究人员发现了一种老式的抗抑郁药可以增强这些检查点抑制剂在老鼠身上的效力——他们怀疑这种老式的抗抑郁药也可以在人身上发挥同样的作用。

南加州大学的生物化学家Chen Shih说，这是“第一项研究”表明这种被称为单胺氧化酶抑制剂（MAOI）的抗抑郁药有这样的作用。Chen Shih没有参与这项研究，但她长期研究大脑中的单胺氧化酶-A(MAO-A)，并且最近发现MAO-A在癌症中的作用。她补充说，这种新的联合疗法可以使广泛使用检查点抑制剂诸如抗PD-1药物没有反应的癌症患者受益。

抗PD-1药物会阻断T细胞表面的一种分子，肿瘤用这种分子来躲避这些免疫系统监视。癌细胞利用一种与PD-1受体结合的表面蛋白，可以表达“刹车”信号，否则会导致T细胞攻击。但仅仅用抗PD-1药物解除这个被称为检查点的刹车是不够的。

为了寻找其他可能促进T细胞反应的分子，加州大学洛杉矶分校的癌症免疫学家Lili Yang和她的实验室成员研究了浸润小鼠黑色素瘤T细胞的基因表达。令他们惊讶的是，研究人员发现肿瘤浸润的T细胞具有异常高的MAO-A基因活性，这种基因会破坏大脑中改善情绪的神经递质，比如多巴胺和5-羟色胺。MAO-A基因多年前被标记为“勇士基因”，因为一些男性体内低水平的MAO-A活性与攻击性行为有关。但是高MAO-A水平与抑郁症有关，因此在20世纪50年代开发了MAOI抗抑郁药。

尽管MAOI抗抑郁药现在并不常用，因为治疗抑郁症的新药副作用更少，但MAOI抗抑郁药仍然是一种已获批准的药物。让研究人员感到兴奋是很快MAOI抗抑郁药会在癌症患者身上进行测试。癌症免疫学家Lili Yang说这让他们能投入到对这种分子的研究中去。

杨的团队发现，与正常小鼠相比，在免疫组织中缺乏MAO-A蛋白的加工小鼠体内，肿瘤生长更缓慢，T细胞消耗更少，产生更多的对癌细胞有毒的分子。给正常小鼠注射三种MAOIs，并植入小鼠黑色素瘤或结肠癌细胞，使肿瘤生长得更慢。杨的团队近日在《科学免疫学》杂志上报道说，将MAOI与抗PD-1药物联合使用比单独使用任何一种药物效果更好，能在1个月内消灭一些小鼠的肿瘤。

为了探索这些发现的临床相关性，杨的团队搜索了黑色素瘤、结肠癌、肺癌、胰腺癌和宫颈癌患者肿瘤样本的基因表达数据库。肿瘤中MAO-A表达水平较高的患者其肿瘤浸润性T细胞较少，并且存活时间不及MAO-A表达水平较低的患者。

MAO-A在分解5-羟色胺中的作用似乎解释了它如何帮助肿瘤避开T细胞。T细胞产生自己的5-羟色胺，帮助激活细胞攻击肿瘤细胞，没有5-羟色胺，这些细胞就失去了能量。杨希望这项研究能激发临床研究人员测试便宜、容易获得的MAOI与抗PD -1结合的药物。她的团队指出，在癌症治疗方案中加入MAOIs也可以缓解抑郁症。

哈佛大学的分子免疫学家Gordon Freeman是PD-1通路的共同发现者，他说，这篇新论文的发现是“基于良好科学基础的非常有趣的结果”。他指出，在临床试验中，抑制各种其他检查点的药物已经与抗PD-1药物联合使用，但这些昂贵的治疗方法并没有取得“成功”。他补充说，如果一种抗PD-1药物能够与一种廉价的MAOI药物结合，“这是一个真正的优势。”（生物谷Bioon.com)

原文出处：

https://www.sciencemag.org/news/2021/05/old-antidepressant-helps-immune-system-fight-tumors-mice