2019年11月8日Science期刊精华
来源：本站原创 2019-11-25 20:26
2019年11月25日讯/生物谷BIOON/---本周又有一期新的Science期刊（2019年11月8日）发布，它有哪些精彩研究呢？让小编一一道来。图片来自Science期刊。1.Science：揭示非核糖体肽合成酶三维结构，有助深入认识抗生素合成doi:10.1126/science.aaw4388在一项新的研究中，来自加拿大麦吉尔大学的研究人员在理解在产生抗生素和其他治疗性药物中起着不可或缺
2019年11月25日讯/生物谷BIOON/---本周又有一期新的Science期刊（2019年11月8日）发布，它有哪些精彩研究呢？让小编一一道来。
1.Science：揭示非核糖体肽合成酶三维结构，有助深入认识抗生素合成
doi:10.1126/science.aaw4388
在一项新的研究中，来自加拿大麦吉尔大学的研究人员在理解在产生抗生素和其他治疗性药物中起着不可或缺作用的酶的功能方面取得了重要的进步。相关研究结果发表在2019年11月8日的Science期刊上，论文标题为“Structures of a dimodular nonribosomal peptide synthetase reveal conformational flexibility”。
论文通讯作者、麦吉尔大学生物化学系副教授Martin Schmeing博士说，“我们如今依赖的许多药物都是由地球上的微生物制造的天然产物。它们包括由在微生物中大量存在的非核糖体肽合成酶（nonribosomal peptide synthetase, NRPS）制造的化合物。NRPS合成各种 类型可以杀死危险真菌和细菌的抗生素，以及有助于我们抵抗病毒感染和癌症的化合物。比如，这些化合物包括紫霉素（viomycin），即一种用于治疗耐多药结核病的抗生素；环孢菌素（cyclosporin），它已被广泛用作器官移植中的免疫抑制剂；以及熟悉的抗生素青霉 素（penicillin）。”
Schmeing博士和其他人的先前研究工作让人们对一个模块的工作原理有了深刻的了解。如今，通过利用位于萨斯喀彻温省的加拿大光源（Canadian Light Source）和位于伊利诺斯州的先进光子源（Advanced Photon Source）进行X射线晶体衍射分析（X-ray crystallography），Schmeing团队能够获得NRPS的超高分辨率三维图片。
这些研究人员首次能够通过可视化制造抗生素线性短杆菌肽（linear gramicidin）的NRPS的一种双模块部分，对单个模块与更大的组装线之间的关系进行高质量的观察。他们吃惊地发现，除了不同模块必须协调才能将药物中间体从一个工作站传递到下一个工作站之外， 在剩余的时间里，这些模块之间缺乏同步性。此外，他们发现这些模块不是以直线或其他有组织的方式排列，而是可以在许多不同的相对位置排列。Schmeing博士说：“这种高度的灵活性是出乎意料的。这些酶就是在进行表演体操。”
2.Science：PIK3CA双突变让乳腺癌患者对PI3K抑制剂更敏感
doi:10.1126/science.aaw9032; doi:10.1126/science.aaz4016
在一项新的研究中，来自美国多个研究机构的研究人员发现乳腺癌的一个亚群含有两个PIK3CA突变，并且这两个突变发生PIK3CA的同一个等位基因上。相关研究结果发表在2019年11月8日的Science期刊上， 论文标题为“Double PIK3CA mutations in cis increase oncogenicity and sensitivity to PI3Kα inhibitors”。在这篇论文中，他们描述了他们对PIK3CA基因的研究及其在人类癌性肿瘤产生中的作用。美国哈佛医学院的Alex Toker针对这篇论文在同期Science期刊上发表了一篇观点类型的文章，概述了他们开展的研究工 作及其可能的影响。
PIK3CA是一种癌基因，并且是人类癌症中最常见的突变基因之一。在正常情况下，正是这个基因正确编码了蛋白p110a。生长因子激活受体酪氨酸激酶，从而导致对PI3K途径的招募。这导致磷脂酰肌醇4,5二磷酸（PIP2）转换为磷脂酰肌醇三磷酸（PIP3）（PIP2和PIP3是 细胞膜的两个组成部分），PIP3接着又会招募下游效应物，其中的下游效应物之一是AKT途径---它刺激健康细胞生长。在癌症病例中，PIK3CA中的突变会导致AKT途径过度活化，这意味着会产生更多的AKT，从而导致细胞生长受到过度刺激和随后的肿瘤产生。
在这项新的研究中，这些研究人员发现，有时PIK3CA中存在多个突变，并且这些突变发生在同一等位基因中，结果就是促进肿瘤生长。更具体地说，他们发现PIK3CA中的双突变发生在大约8％～12％的乳腺癌患者（既有原发性乳腺癌患者，也有转移性乳腺癌患者）中。
3.Science：全文解读！揭示Pax3 mRNA控制肌肉干细胞命运机制
doi:10.1126/science.aax1694; doi:10.1126/science.aaz4859
组织保持稳态和再生取决于组织特异性的干细胞群体，其中的一些干细胞群体长时间处于静止状态。在脊椎动物中，肌肉干细胞（MuSC）是骨骼肌再生所必需的。近期的研究已表明，久坐不动小鼠中的MuSC对成年肌纤维的维持起着重要的作用，它们对隔膜肌（diaphragm muscle）的贡献较大，而对下后肢肌（lower hindlimb muscle）的贡献较小。
在一项新的研究中，为了理解确定MuSC对成年肌纤维贡献程度的机制，美国斯坦福大学医学院的Thomas Rando及其研究团队测量了MuSC在不同的未遭受损伤的肌肉中激活并进入细胞周期的程度。当在体内用核苷酸类似物5-乙炔基-2'-脱氧尿苷（5-ethynyl-2'- deoxyuridine, EdU）对小鼠进行刺激以标记正在经历DNA复制的细胞后，他们观察到了广泛的EdU掺入。隔膜肌、股薄肌（gracilis）和三头肌（triceps muscle）表现出最高的MuSC数量，它们在稳态条件下自发地打破静止状态并进入细胞周期，而后肢肌（hindlimb muscle）表现出最低的MuSC数量。
隔膜肌、股薄肌和三头肌中的MuSC表达高水平的转录因子Pax3，然而在大多数肢体肌肉（limb muscle）中的MuSC不表达Pax3。鉴于Pax3在胚胎发生期间促进细胞增殖和应对应激中已确立的作用，这些研究人员研究了Pax3是否在稳态期间调节MuSC激活过程。他们观察到在 来自不同肌肉的MuSC中，Pax3与EdU掺入呈正相关。为了直接测试Pax3是否在MuSC的静止和激活之间保持平衡中发挥作用，他们使用Pax7-CreERT2对成年MuSC中的Pax3进行条件性剔除（所获得的小鼠称为Pax3cKO小鼠），发现隔膜肌MuSC和后肢肌MuSC中的Pax3 mRNA分别平 均下降了96％和88％。在隔膜肌MuSC、股薄肌MuSC和三头肌MuSC中，不论在体外还是在体内，剔除Pax3导致静止标志物增加、MyoD减少和EdU掺入减少。
4.Science：古罗马是欧洲和地中海的遗传十字路口
doi:10.1126/science.aay6826
罗马不是一天建成的。Antonio等人进行了祖先DNA分析，以探究从中石器时代到现代在罗马和意大利中部发生的遗传变化。通过研究127个罗马人的基因组及其考古背景，这些作者展示了新石器时代猎人、采集者和农民之的重大世系变迁。青铜时代出现了第二次世系变迁 ，这可能与贸易和人口流动的增加相吻合。遗传变化追踪了罗马发生的历史变化，并反映了一段时间以来来自地中海、欧洲和北非的基因流动。
5.Science：中国和瑞士科学家联手揭示层状硅酸盐控制海洋中陆地有机碳的命运
doi:10.1126/science.aax5345
有机物与层状硅酸盐（phyllosilicates）结合，这一过程会影响它的运输和化学稳定性。这如何影响进入海洋的陆地有机碳的命运？Blattmann等人发现来自土壤的有机碳在排放和扩散到海洋后从矿物表面剥离，而来自古代岩石的有机物则保存在那里。他们的结果表明 海洋沉积物中陆地有机物的保存在很大程度上受到层状硅酸盐矿物学特性的控制。
6.Science：探究NOx寿命变化
doi:10.1126/science.aax6832
氮氧化物（NOx）在控制空气质量中起着至关重要的作用，因此，设计有效的策略来应对空气污染，尤其是臭氧和颗粒物对空气的污染，取决于了解它们在大气中的丰度。这些丰度不仅取决于NOx的生产率，还取决于它们的寿命。Laughner和Cohen报道，NOx寿命可以直接通过卫星观测二氧化氮来测量。 他们使用了49个北美城市的数据，显示了2005年至2014年间这些地方的NOx寿命如何变化。将NOx寿命的这种变化考虑在内应当有助于调和自下而上与自上而下的排放量估算之间存在的冲突趋势。（生物谷 Bioon.com）
图片来自Science期刊。
1.Science：揭示非核糖体肽合成酶三维结构，有助深入认识抗生素合成
doi:10.1126/science.aaw4388
在一项新的研究中，来自加拿大麦吉尔大学的研究人员在理解在产生抗生素和其他治疗性药物中起着不可或缺作用的酶的功能方面取得了重要的进步。相关研究结果发表在2019年11月8日的Science期刊上，论文标题为“Structures of a dimodular nonribosomal peptide synthetase reveal conformational flexibility”。
论文通讯作者、麦吉尔大学生物化学系副教授Martin Schmeing博士说，“我们如今依赖的许多药物都是由地球上的微生物制造的天然产物。它们包括由在微生物中大量存在的非核糖体肽合成酶（nonribosomal peptide synthetase, NRPS）制造的化合物。NRPS合成各种 类型可以杀死危险真菌和细菌的抗生素，以及有助于我们抵抗病毒感染和癌症的化合物。比如，这些化合物包括紫霉素（viomycin），即一种用于治疗耐多药结核病的抗生素；环孢菌素（cyclosporin），它已被广泛用作器官移植中的免疫抑制剂；以及熟悉的抗生素青霉 素（penicillin）。”
Schmeing博士和其他人的先前研究工作让人们对一个模块的工作原理有了深刻的了解。如今，通过利用位于萨斯喀彻温省的加拿大光源（Canadian Light Source）和位于伊利诺斯州的先进光子源（Advanced Photon Source）进行X射线晶体衍射分析（X-ray crystallography），Schmeing团队能够获得NRPS的超高分辨率三维图片。
这些研究人员首次能够通过可视化制造抗生素线性短杆菌肽（linear gramicidin）的NRPS的一种双模块部分，对单个模块与更大的组装线之间的关系进行高质量的观察。他们吃惊地发现，除了不同模块必须协调才能将药物中间体从一个工作站传递到下一个工作站之外， 在剩余的时间里，这些模块之间缺乏同步性。此外，他们发现这些模块不是以直线或其他有组织的方式排列，而是可以在许多不同的相对位置排列。Schmeing博士说：“这种高度的灵活性是出乎意料的。这些酶就是在进行表演体操。”
2.Science：PIK3CA双突变让乳腺癌患者对PI3K抑制剂更敏感
doi:10.1126/science.aaw9032; doi:10.1126/science.aaz4016
在一项新的研究中，来自美国多个研究机构的研究人员发现乳腺癌的一个亚群含有两个PIK3CA突变，并且这两个突变发生PIK3CA的同一个等位基因上。相关研究结果发表在2019年11月8日的Science期刊上， 论文标题为“Double PIK3CA mutations in cis increase oncogenicity and sensitivity to PI3Kα inhibitors”。在这篇论文中，他们描述了他们对PIK3CA基因的研究及其在人类癌性肿瘤产生中的作用。美国哈佛医学院的Alex Toker针对这篇论文在同期Science期刊上发表了一篇观点类型的文章，概述了他们开展的研究工 作及其可能的影响。
PIK3CA是一种癌基因，并且是人类癌症中最常见的突变基因之一。在正常情况下，正是这个基因正确编码了蛋白p110a。生长因子激活受体酪氨酸激酶，从而导致对PI3K途径的招募。这导致磷脂酰肌醇4,5二磷酸（PIP2）转换为磷脂酰肌醇三磷酸（PIP3）（PIP2和PIP3是 细胞膜的两个组成部分），PIP3接着又会招募下游效应物，其中的下游效应物之一是AKT途径---它刺激健康细胞生长。在癌症病例中，PIK3CA中的突变会导致AKT途径过度活化，这意味着会产生更多的AKT，从而导致细胞生长受到过度刺激和随后的肿瘤产生。
在这项新的研究中，这些研究人员发现，有时PIK3CA中存在多个突变，并且这些突变发生在同一等位基因中，结果就是促进肿瘤生长。更具体地说，他们发现PIK3CA中的双突变发生在大约8％～12％的乳腺癌患者（既有原发性乳腺癌患者，也有转移性乳腺癌患者）中。
3.Science：全文解读！揭示Pax3 mRNA控制肌肉干细胞命运机制
doi:10.1126/science.aax1694; doi:10.1126/science.aaz4859
组织保持稳态和再生取决于组织特异性的干细胞群体，其中的一些干细胞群体长时间处于静止状态。在脊椎动物中，肌肉干细胞（MuSC）是骨骼肌再生所必需的。近期的研究已表明，久坐不动小鼠中的MuSC对成年肌纤维的维持起着重要的作用，它们对隔膜肌（diaphragm muscle）的贡献较大，而对下后肢肌（lower hindlimb muscle）的贡献较小。
在一项新的研究中，为了理解确定MuSC对成年肌纤维贡献程度的机制，美国斯坦福大学医学院的Thomas Rando及其研究团队测量了MuSC在不同的未遭受损伤的肌肉中激活并进入细胞周期的程度。当在体内用核苷酸类似物5-乙炔基-2'-脱氧尿苷（5-ethynyl-2'- deoxyuridine, EdU）对小鼠进行刺激以标记正在经历DNA复制的细胞后，他们观察到了广泛的EdU掺入。隔膜肌、股薄肌（gracilis）和三头肌（triceps muscle）表现出最高的MuSC数量，它们在稳态条件下自发地打破静止状态并进入细胞周期，而后肢肌（hindlimb muscle）表现出最低的MuSC数量。
隔膜肌、股薄肌和三头肌中的MuSC表达高水平的转录因子Pax3，然而在大多数肢体肌肉（limb muscle）中的MuSC不表达Pax3。鉴于Pax3在胚胎发生期间促进细胞增殖和应对应激中已确立的作用，这些研究人员研究了Pax3是否在稳态期间调节MuSC激活过程。他们观察到在 来自不同肌肉的MuSC中，Pax3与EdU掺入呈正相关。为了直接测试Pax3是否在MuSC的静止和激活之间保持平衡中发挥作用，他们使用Pax7-CreERT2对成年MuSC中的Pax3进行条件性剔除（所获得的小鼠称为Pax3cKO小鼠），发现隔膜肌MuSC和后肢肌MuSC中的Pax3 mRNA分别平 均下降了96％和88％。在隔膜肌MuSC、股薄肌MuSC和三头肌MuSC中，不论在体外还是在体内，剔除Pax3导致静止标志物增加、MyoD减少和EdU掺入减少。
4.Science：古罗马是欧洲和地中海的遗传十字路口
doi:10.1126/science.aay6826
罗马不是一天建成的。Antonio等人进行了祖先DNA分析，以探究从中石器时代到现代在罗马和意大利中部发生的遗传变化。通过研究127个罗马人的基因组及其考古背景，这些作者展示了新石器时代猎人、采集者和农民之的重大世系变迁。青铜时代出现了第二次世系变迁 ，这可能与贸易和人口流动的增加相吻合。遗传变化追踪了罗马发生的历史变化，并反映了一段时间以来来自地中海、欧洲和北非的基因流动。
5.Science：中国和瑞士科学家联手揭示层状硅酸盐控制海洋中陆地有机碳的命运
doi:10.1126/science.aax5345
有机物与层状硅酸盐（phyllosilicates）结合，这一过程会影响它的运输和化学稳定性。这如何影响进入海洋的陆地有机碳的命运？Blattmann等人发现来自土壤的有机碳在排放和扩散到海洋后从矿物表面剥离，而来自古代岩石的有机物则保存在那里。他们的结果表明 海洋沉积物中陆地有机物的保存在很大程度上受到层状硅酸盐矿物学特性的控制。
6.Science：探究NOx寿命变化
doi:10.1126/science.aax6832
氮氧化物（NOx）在控制空气质量中起着至关重要的作用，因此，设计有效的策略来应对空气污染，尤其是臭氧和颗粒物对空气的污染，取决于了解它们在大气中的丰度。这些丰度不仅取决于NOx的生产率，还取决于它们的寿命。Laughner和Cohen报道，NOx寿命可以直接通过卫星观测二氧化氮来测量。 他们使用了49个北美城市的数据，显示了2005年至2014年间这些地方的NOx寿命如何变化。将NOx寿命的这种变化考虑在内应当有助于调和自下而上与自上而下的排放量估算之间存在的冲突趋势。（生物谷 Bioon.com）
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