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Science:PIK3CA双突变让乳腺癌患者对PI3K抑制剂更敏感

来源:本站原创 2019-11-10 19:01

2019年11月10日讯/生物谷BIOON/---在一项新的研究中,来自美国多个研究机构的研究人员发现乳腺癌的一个亚群含有两个PIK3CA突变,并且这两个突变发生PIK3CA的同一个等位基因上。相关研究结果发表在2019年11月8日的Science期刊上, 论文标题为“Double PIK3CA mutations in cis increase oncogenicity and sensitivity to PI3Kα inhibitors”。在这篇论文中,他们描述了他们对PIK3CA基因的研究及其在人类癌性肿瘤产生中的作用。美国哈佛医学院的Alex Toker针对这篇论文在同期Science期刊上发表了一篇观点类型的文章,概述了他们开展的研究工作及其可能的影响。
图片来自CC0 Public Domain。

PIK3CA是一种癌基因,并且是人类癌症中最常见的突变基因之一。在正常情况下,正是这个基因正确编码了蛋白p110a。生长因子激活受体酪氨酸激酶,从而导致对PI3K途径的招募。这导致磷脂酰肌醇4,5二磷酸(PIP2)转换为磷脂酰肌醇三磷酸(PIP3)(PIP2和PIP3是细胞膜的两个组成部分),PIP3接着又会招募下游效应物,其中的下游效应物之一是AKT途径---它刺激健康细胞生长。在癌症病例中,PIK3CA中的突变会导致AKT途径过度活化,这意味着会产生更多的AKT,从而导致细胞生长受到过度刺激和随后的肿瘤产生。

在这项新的研究中,这些研究人员发现,有时PIK3CA中存在多个突变,并且这些突变发生在同一等位基因中,结果就是促进肿瘤生长。更具体地说,他们发现PIK3CA中的双突变发生在大约8%~12%的乳腺癌患者(既有原发性乳腺癌患者,也有转移性乳腺癌患者)中。

这些研究人员报道他们能够缩小PIK3CA中更常见的单热点突变的数量。他们还发现了最常见的发生继发性突变(secondary mutation)的次要位点。他们还报道他们能够证实PIK3CA中的双突变是由于p85-p110a相互作用的中断而导致PI3K过度活化的因素,同时也是p110a与细胞膜结合效率增加的因素。最终的结果是PI3K类脂质的产生增加,进而导致下游效应因子的过度刺激并促进肿瘤生长。

对临床试验数据的初步分析表明,PIK3CA双突变乳腺癌比单突变乳腺癌对PI3K抑制剂更敏感。PIK3CA突变状态可能有助于确定最有可能受益于这类药物的乳腺癌患者。

Toker认为,这些发现可能会导致人们开发可与其他化疗药物一起使用的PI3K抑制剂,从而有望改善携带PI3K双突变的患者的治疗效果。(生物谷 Bioon.com)

参考资料:

1.Neil Vasan et al. Double PIK3CA mutations in cis increase oncogenicity and sensitivity to PI3Kα inhibitors. Science, 2019, doi:10.1126/science.aaw9032.

2.Alex Toker. Double trouble for cancer gene. Science, 2019, doi:10.1126/science.aaz4016.

3.Research: Subset of breast cancers have two PIK3CA mutations on the same allele
https://medicalxpress.com/news/2019-11-subset-breast-cancers-pik3ca-mutations.html
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