Cell：免疫的记忆，大脑也记得
来源：奇点糕 2022-01-22 18:13
相信大家从小到大都打过不少疫苗：卡介苗、百白破、脊髓灰质炎疫苗，以及目前国家呼吁我们注射的新冠疫苗，等等。大多数人也都明白打疫苗的目的——让免疫系统产生免疫记忆。但是你是否想过：免疫记忆难道仅仅发生于免疫系统吗？机体仅仅产生了记忆性的免疫细胞吗？其它系统呢？比如神经系统是否也存在“免疫印迹”呢？近日，来自以色列理工学院的Asya Rolls教授团队在《细胞》
相信大家从小到大都打过不少疫苗：卡介苗、百白破、脊髓灰质炎疫苗，以及目前国家呼吁我们注射的新冠疫苗，等等。大多数人也都明白打疫苗的目的——让免疫系统产生免疫记忆。
但是你是否想过：免疫记忆难道仅仅发生于免疫系统吗？机体仅仅产生了记忆性的免疫细胞吗？其它系统呢？比如神经系统是否也存在“免疫印迹”呢？
近日，来自以色列理工学院的Asya Rolls教授团队在《细胞》上发表重要研究成果。
他们发现在结肠炎、腹膜炎等外周炎症状态下，分布在小鼠大脑岛叶皮层（InsCtx）的神经元会被活化，并存储免疫相关信息。待炎症完全消退后，重激活这群神经元，小鼠将再次表现出肠炎症状。反之，若抑制这群神经元的活性，则会大大减轻小鼠的炎症反应。
他们的研究将经典的免疫记忆概念扩展到了神经系统，证明了神经元也会存储免疫相关信息，而且通过调控特定脑区神经元的活性，就可直接调节外周免疫应答。
这个研究将脑-肠轴的调控清晰可视化地呈现在了我们眼前，这将为脑科学助力免疫治疗奠定坚实基础。
在过去几十年间，神经系统和免疫系统的互作逐渐成为了一个热点话题，脑-肠轴的调控更是引起了大批科研工作者的极大兴趣。
但是当前对于神经免疫互作的了解还十分有限，其中一个亟待解决的问题便是，大脑究竟是如何评估和调节免疫系统状态的？
当前，越来越多的证据表明大脑可以调控免疫系统。“压力诱导炎症”，“情绪低落降低机体免疫”，这些说法并非空穴来风，而是有科学根据的。
大脑作为中央调节器，可以接收来自下级系统的多种讯息。
首先，解剖学上来说，脾脏、淋巴结这些外周免疫器官中均分布有大量的感觉神经纤维。
其次，大脑会响应外周的免疫刺激，在外周炎症状态下，大脑中杏仁核、下丘脑、脑干、丘脑等多个脑区均表现出异常的高活性。
最后，免疫系统所作出的免疫应答是通过关联特定的免疫反应实现的。如，科学家发现，不断给小鼠服用免疫抑制药物和糖精，一段时间后，仅仅服用糖精就可以抑制小鼠的免疫反应。
这些证据均暗示大脑可能存在“免疫印迹”，不同的免疫应答对应特定的脑区。然而，当前的研究尚缺少两者互作的直接证据。
在这项最新研究中，Rolls团队使用了一种特殊的基因工程小鼠，这种小鼠的神经元被激活后就可特异性表达荧光标志物。同时，Rolls团队通过向小鼠饮用水中添加化学诱导剂葡聚糖硫酸钠（DSS）来诱导小鼠肠炎模型。
在肠炎发作期间，Rolls团队对小鼠全脑不同脑区进行切片筛查，发现岛叶皮层（InsCtx）、中央杏仁核（CeA）及补充躯体感觉皮层（S2）这三个脑区表现出明显的神经元激活。
考虑到岛叶皮层作为内感受器位点的结构特殊性，Rolls团队将研究重心放在了该脑区。
通过荧光共染实验，Rolls团队确定岛叶皮层被激活的细胞就是神经细胞，而非胶质细胞，且主要是谷氨酸能神经元，GABA能神经元仅占两成。
紧接着，Rolls团队利用脑立体定位注射病毒载体的方法，给岛叶皮层这群激活的神经元装上了分子开关。待小鼠肠炎完全恢复后，他们利用合成配体氯氮平-n-氧化物（CNO）这个小分子来打开开关，特异性重激活这群岛叶神经元。
有趣的是，这群小鼠竟重新表现出了肠炎症状：肠壁通透性增加，肌肉层白细胞数明显增多，多种炎症因子表达上调。为进一步验证该研究结果，Rolls团队还引入了酵母聚糖诱导的腹膜炎小鼠模型做辅证，结果与肠炎模型一致。
为了确定这种重复的免疫反应是因为激活的神经元带有“免疫印迹”，还是因为激活的神经元属于岛叶皮层这一特殊脑区，Rolls团队试图在没有发生肠炎的小鼠身上激活了这一脑区。让人吃惊的是，他们没有观察到任何肠炎迹象。
这证实了之前所激活的岛叶神经元，不是一般的神经元，而是存储了免疫相关信息，带有“免疫印迹”的一群神经元，只有它们才能重新唤起机体免疫反应。此外，Rolls团队还发现岛叶神经元重激活所诱导的炎症反应仅局限于肠道，在外周血和肠系膜淋巴结中均未发现明显的炎症反应。
接下来，Rolls团队还发现岛叶皮层和肠之间的沟通是具有解剖学基础的，存在着直接的神经环路。他们使用一种多突触逆行追踪术，将编码荧光蛋白的病毒注射到小鼠肠道中，该病毒可感染支配肠道的神经元，并沿着这些神经元传播，从而标记出了从肠到脑的整个神经通路。
最后，Rolls团队考虑到既然重激活岛叶神经元可重启机体肠炎反应，那么反其道而行之，抑制岛叶神经元是否可阻止肠炎的发生呢？
通过实验，Rolls团队惊喜地发现，抑制岛叶神经元虽不能完全阻止肠炎的发生，却可以大大减轻肠道的炎症反应。(生物谷Bioon.com）
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