Nature Communication:自噬蛋白ATG9A能够从脂滴中动员脂质

多跨膜蛋白ATG9A是一种扰乱酶，在两个膜小叶之间翻转磷脂，从而在自噬的早期阶段促进吞噬体膜的扩张。在这里，作者表明ATG9A的缺失不仅抑制了自噬，而且还增加了人类细胞系ANDC中脂滴的大小和/或数量。此外，ATG9A的耗尽阻止了脂肪酸从脂滴到线粒体的转移，从而阻止了脂肪酸在线粒体呼吸中的利用。

ATG9A定位于泡状管状簇(VTC)，VTC与富含在另一种多跨膜扰乱酶TMEM41B中的ER亚域紧密相关，也与吞噬细胞、脂滴和线粒体密切相关。这些结果表明ATG9A在从脂滴到自噬小体和线粒体的脂质动员过程中起着关键作用，突出了ATG9A在自噬和非自噬过程中的重要性。

图片链接：https://doi.org/10.1038/s41467-021-26999-x

自噬是一种分解代谢过程，在这个过程中，细胞质物质被吞噬成双膜自噬小体，最终与溶酶体融合，被溶酶体酸性水解酶降解。这一过程始于杯状自噬前结构的从头形成，称为“吞噬载体”或“隔离膜”，与内质网(ER)富含磷脂酰肌醇的亚区(称为“omegasome”)紧密结合在一起。这一过程被称为“吞噬载体”或“隔离膜”，与内质网(ER)中富含磷脂酰肌醇的亚域(称为“omegasome”)密切相关。

这种联系涉及内质网和吞噬体间的膜连续性或膜接触点(MCS)，使磷脂能够转移到噬菌体的膜上。其他ER亚域，如ER出口位点(ERES)或细胞器，如ER-高尔基复合体(ERGIC)、高尔基复合体、脂滴(LDS)、线粒体、内小体、溶酶体和质膜，通常位于新生吞噬细胞的附近，也可能有助于吞噬细胞的生长和成熟。

在新生的吞噬细胞附近，常可发现其他ER亚域，如ER出口位点(ERES)或细胞器(如ERGIC)、高尔基复合体、脂滴(LDS)、线粒体、内小体、溶酶体和质膜。吞噬体膜经历快速膨胀，同时通过atg8家族蛋白和货物受体隔离细胞质物质，直到其关闭为成熟的自噬小体。

对自噬早期步骤的形态和功能的剖析已被证明是困难的，因为吞噬体膜富含磷脂，但缺乏可作为这一过程的标志物的完整的膜蛋白。磷脂主要是在内质网的胞质小叶上合成的，这与这个细胞器是吞噬体膜扩张的主要来源是一致的。特别是在ER-噬菌体界面的磷脂的局部合成似乎对这一过程至关重要。

磷脂转运到吞噬体膜所涉及的蛋白质的特性直到最近才开始出现。VMP1和TMEM41B是两种内质网相关的跨膜扰乱酶，它们介导跨双层磷脂转运并随后输送到吞噬体膜。此外，胞浆蛋白ATG2(在人类中以两种类似蛋白ATG2A和ATG2B存在)作为磷脂在内质网和吞噬体膜之间运输的管道。

ATG9A相对其他细胞器定位的相关光电子显微镜观察。

图片来源: https://doi.org/10.1038/s41467-021-26999-x

在这项研究中，作者调查了人类ATG9A是否在细胞内脂质稳态中发挥作用，特别是与LDS有关。结果表明，在人类细胞中，ATG9A基因的敲除(KO)或敲除(KD)导致LDs的数量和大小增加，FA从LDs到线粒体的转运受阻，线粒体FAβ氧化减少。相反，另一种在自噬后期发挥作用的蛋白质ATG7的KO不影响LD丰度和线粒体FA转运和β氧化，表明ATG9A-KO细胞中LD和FA代谢缺陷不是由于LDs自噬降解受阻所致。

作者还证明了ATG9A VTCs与内质网中富含tmem41b的亚域密切相关，并且这两种结构都在吞噬体、ld和线粒体附近被发现。这些发现证明了ATG9A对体内细胞内脂质运输的需求，并表明吞噬分子组装位点有助于脂质从LDS分布到扩大的吞噬分子和线粒体。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Elodie Mailler et al. The autophagy protein ATG9A enables lipid mobilization from lipid droplets. Nat Commun. 2021 Nov 19;12(1):6750. doi: 10.1038/s41467-021-26999-x.