“优化版”赫赛汀！Fc优化免疫增强抗体margetuximab在美国申请上市，再鼎医药引入中国开发！
来源：本站原创 2019-12-20 19:32
2019年12月21日讯 /生物谷BIOON/ --MacroGenics是一家临床阶段的生物制药公司，专注于发现和开发用于治疗癌症的创新性单克隆抗体疗法。近日，该公司宣布，已向美国食品和药物管理局（FDA）提交了一份生物制品许可申请（BLA），寻求批准margetuximab联合化疗方案，用于转移性HER2阳性乳腺癌患者的治疗。margetuximab是采
2019年12月21日讯 /生物谷BIOON/ --MacroGenics是一家临床阶段的生物制药公司，专注于发现和开发用于治疗癌症的创新性单克隆抗体疗法。近日，该公司宣布，已向美国食品和药物管理局（FDA）提交了一份生物制品许可申请（BLA），寻求批准margetuximab联合化疗方案，用于转移性HER2阳性乳腺癌患者的治疗。
margetuximab是采用MacroGenics公司专有Fc优化技术平台开发的一种新型Fc结构域优化的免疫增强单克隆抗体，靶向HER2蛋白。此次BLA提交，基于关键性III期SOPHIA研究（NCT02492711）的安全性和疗效结果。该研究结果首次在2019年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布，最新数据于12月上旬在2019年圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）上公布（点击查看）。
MacroGenics总裁兼首席执行官Scott Koenig博士表示：“作为公司的首次BLA提交，这标志着MacroGenics的一个重要里程碑。我们感谢参与这项研究的患者及其家人、以及所有参与开发margetuximab的人士。我们期待着与FDA密切合作，将margetuximab带给合适的患者。我们相信，SOPHIA研究的阳性结果证实了margetuximab在治疗这种破坏性疾病患者中的潜力。”
SOPHIA是一项头对头、随机、开放标签研究，正在评估margetuximab+化疗相对于曲妥珠单抗+化疗治疗HER2阳性转移性乳腺癌患者的疗效和安全性。入组研究的患者必须在转移性疾病治疗中接受过至少2种HER2靶向疗法，或接受过帕妥珠单抗（新）辅助治疗和至少一种HER2靶向疗法治疗转移性疾病，转移性疾病中总的疗法不超过3种疗法。该研究共入组了536例患者，这些患者之前均已接受过Herceptin（赫赛汀，曲妥珠单抗）和Perjeta（perturbation，帕妥珠单抗）治疗，约90%患者还接受过Kadcyla（ado-曲妥珠单抗 emtansine）治疗。研究中，这些患者以1:1比例被随机分配进入2个治疗组，接受每3周一次静脉输注15mg/kg剂量margetuximab（n=266）或每3周一次静脉输注6mg/kg（或8mg/kg的负荷剂量）曲妥珠单抗（n=270），同时接受4种化疗药物中的一种（卡培他滨、艾立布林、吉西他滨、长春瑞滨，剂量按标准剂量）治疗。
今年5月公布的结果显示，研究达到无进展生存期（PFS）主要终点：与曲妥珠单抗+化疗组相比，margetuximab+化疗组疾病进展或死亡风险显著降低24%（中位PFS：5.8个月 vs 4.9个月；HR=0.76；95%CI:0.59-0.98；p=0.033）。该研究入组的患者中，约85%携带CD16A（FcγRIIIa）158F等位基因，该等位基因与曲妥珠单抗和其他抗体疗法的临床反应降低相关。在这一预先指定的探索性亚组中，与曲妥珠单抗+化疗组相比，margetuximab+化疗组疾病进展或死亡风险降低32%（中位PFS：6.9个月 vs 5.1个月；HR=0.68；95%CI:0.52-0.90；p=0.005）。次要终点总缓解率（ORR），margetuximab+化疗组为22%（95%CI:17.3-27.7%），曲妥珠单抗+化疗组为16%（95%CI:11.8-21.0%）。
SABCS会上公布的第二次中期OS分析是截止2019年9月发生了270个事件后开展的。在意向性治疗（ITT）群体中，与曲妥珠单抗+化疗组相比，margetuximab+化疗组中位OS延长了1.8个月（21.6个月 vs 19.8个月，HR=0.885；95%CI:0.693-1.130，p=0.326）。最终的预先指定OS分析计划在累计385个事件后进行，预计在2020年开展。该研究的一项预先指定的探索性目标是评估CD16A等位基因变异对margetuximab活性的影响，结果显示在携带CD16A 158F等位基因的患者中，与曲妥珠单抗+化疗组相比，margetuximab+化疗组中位OS延长了4.3个月（23.7个月 vs 19.4个月，HR=0.793；95%CI:0.607-1.035，p=0.087）。在CD16A 158V等位基因纯合的约15%患者中，曲妥珠单抗组表现优于margetuximab组。
一项最新的调查员评估分析显示，截止2019年9月发生430个PFS事件后，PFS结果与之前一致（中位PFS：margetuximab治疗组为5.7个月 vs 曲妥珠单抗组为4.4个月，HR=0.71，名义p=0.0006）。同样，在本次更新分析时，ITT人群中有额外的患者可评估缓解。调查员评估的客观缓解率（ORR）：margetuximab治疗组为25.2%（95%CI:20.1,30.9），曲妥珠单抗治疗组为13.7%（95%CI:9.8,18.4）（名义p=0.0006）。临床受益率（CBR：包括完全缓解[CR]+部分缓解[PR]+疾病稳定[SD]＞6个月），margetuximab治疗组为48.1%（95%CI:42.0-54.3%），曲妥珠单抗组为35.6%（95%CI:27.9-41.6%）（名义p=0.0025）。
研究中，margetuximab+化疗的安全性与曲妥珠单抗+化疗具有可比性，并与先前报道的数据一致。margetuximab治疗组有145例（55%）患者出现≥3级不良事件，曲妥珠单抗组为140例（53%）。margetuximab组有45例（17%）患者出现严重不良反应，曲妥珠单抗组为50例（19%）。margetuximab组与曲妥珠单抗组相比输注相关反应更为常见（13% vs 3%），大多是1或2级，并与首次给药相关。
人表皮生长因子受体2（HER2）是一种存在于某些癌细胞表面的蛋白质，能促进肿瘤生长，并与侵袭性疾病和预后不良有关。大约15-20%的乳腺癌病例是HER2阳性。以HER2为靶点的单克隆抗体（mAb）大大改善了HER2阳性乳腺癌患者的预后，目前已成为早期和晚期乳腺癌的标准治疗方法。然而，对于接受这些药物治疗病情进展的转移性乳腺癌患者而言，目前还没有批准的HER2靶向疗法。对于复发性或难治性患者，推荐使用持续的HER2阻断，但在三线和超出三线治疗之外还没有批准的治疗方法，在使用曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和ado-trastuzumab memtansine（T-DM1）疾病进展后也没有制定标准护理。
margetuximab是一种可靶向阻断HER2的Fc优化单抗，具有与曲妥珠单抗相似的HER2结合和抗增殖作用，同时其工程化的Fc结构域能够增强免疫系统的参与。
除了探索margetuximab在乳腺癌中的潜力之外，MacroGenics公司也正在与默沙东合作，将margetuximab与PD-1肿瘤免疫疗法Keytruda联合用药，通过同时调动先天免疫和适应性免疫治疗HER2阳性胃食管癌患者，注册II/III期临床已于最近启动患者入组。
值得一提的是，2018年11月底，再鼎医药（ZLAB）与MacroGenics达成战略合作，获得了3款免疫肿瘤学产品在中国大陆、香港、澳门和台湾地区的开发和商业化独家授权，其中就包括margetuximab。（生物谷Bioon.com）
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