Nat Aging：临床前研究表明利尿药布美他尼治疗阿尔茨海默病的潜力巨大

2021年10月16日讯/生物谷BIOON/---一种广泛用于治疗与高血压和心力衰竭相关的肿胀的药物在一项新的早期研究中显示，它也可能防止阿尔茨海默病的破坏性脑损伤，这一令人惊讶的发现表明科学家们对这种神经退行性疾病的根源还有很多需要了解。相关研究结果于2021年10月11日在线发表在Nature Aging期刊上，论文标题为“Experimental and real-world evidence supporting the computational repurposing of bumetanide for APOE4-related Alzheimer’s disease”。

这些研究结果显示了药物布美他尼（bumetanide）如何逆转小鼠和实验室培养皿中的人类脑细胞的阿尔茨海默病迹象。这项新研究还详细介绍了从数百万名患者的电子健康记录中挖掘出来的真实世界数据，显示65岁以上的人如果定期服用布美他尼，被诊断为阿尔茨海默病的可能性会降低35%到75%。

由于开发治疗这种疾病的药物的努力一直充斥着失败和争议，这些结果提示着这种治疗方法与过去三十年一直占主导地位的治疗方法截然不同。

任何新的治疗方法可能仍然需要数年时间---这项新的研究是在小鼠和人类细胞中进行的，这些细胞往往不能很好地预测哪些疗法将在患者中起作用。而且这些作者还不能解释为什么这种药物会对阿尔茨海默病产生这样的影响。但是，布美他尼已经被美国食品药品管理局（FDA）批准的事实应该会加快这方面的临床测试。

论文共同通讯作者、格拉德斯通研究所神经生物学家Yadong Huang说，“开发治疗阿尔茨海默病的新药物靶点需要大量的时间和金钱，因此我们想找到一种更快的方法将药物转移到患者手中。”

2017年，他成立了一个新的中心，应用计算方法将FDA批准的药物重新用于新用途。从第一天起，他的团队就把目光投向了阿尔茨海默病。“我们不想偏向于关于阿尔茨海默病机制的任何假设，所以我们退后一步，转而研究整个基因表达谱如何随着疾病的进展而改变。”

阿尔茨海默病的特征之一是缠结的β淀粉样蛋白堆积成斑块。许多科学家们认为这些斑块引发了神经元死亡，导致了该疾病特征性的认知能力下降。清除这些斑块应能逆转或至少减缓这种疾病进展的想法推动了药物开发。但是，一连串失败的临床试验使这一想法越来越难得到支持。然后，今年夏天，FDA批准了百健公司的消除β-淀粉样蛋白的药物Aduhelm，不过它对患者的认知能力影响很小。

阿尔茨海默病的APOE基因型依赖性转录组特征，图片来自Nature Aging, 2021, doi:10.1038/s43587-021-00122-7。

这项新的研究并没有推翻有争议的“淀粉样蛋白假说（amyloid hypothesis）”。但它确实发现了一系列以前未被分类的出现在阿尔茨海默病患者的大脑中的生物异常现象。

阿尔茨海默病的最大遗传风险因素之一是拥有APOE4基因的一个或多个拷贝。大约25%的人拥有一个拷贝，这使患阿尔茨海默病的风险增加了三到四倍。大约2%的人拥有两个拷贝，与不携带APOE4变体的人相比，风险提高了12至14倍。Huang团队研究了携带一个或多个APOE4拷贝的阿尔茨海默病患者的大脑内部情况，发现与没有这种疾病的人相比，有近2000个其他基因的表达发生了改变。这些基因中有许多与β淀粉样蛋白代谢无关的途径相关联，包括那些与昼夜节律、吗啡成瘾和γ-氨基丁酸（GABA）有关的基因，其中GABA是一种抑制神经元的神经递质，防止它们过于频繁地放电。

Huang团队随后扫描了一个包含1300种药物的数据库，以找到能够将这些改变的基因恢复到健康状态的药物。在排名前五位的药物中，布美他尼是一种强大的利尿剂，于1983年首次被FDA批准。

他们首先在一系列小鼠身上测试了它的效果，这些小鼠在经过基因改后具有人类APOE4基因的两个拷贝，导致它们在15个月大---相当于人类60岁---的时候出现记忆问题和其他认知缺陷。布美他尼治疗明显提高了这些小鼠在多种认知和空间记忆测试中的表现。

他们随后在另一个品系的小鼠身上重复了这一实验，这些小鼠除了有APOE4基因外，还携带了编码APP的人类基因，其中app是一种前体蛋白，可被分解成β淀粉样蛋白。这些小鼠通常在6个月大时出现β淀粉样蛋白斑块。但在10个月大时提供的布美他尼治疗能缩小这些斑块并恢复更健康的大脑功能。综上所述，这些结果表明布美他尼在没有特别针对这些斑块的情况下改善了症状。

Huang说，“除了斑块之外，阿尔茨海默病患者还有许多细胞和分子变化，但我们通常不谈论它们。这些结果表明为了治疗阿尔茨海默病，我们可能不应该只靶向一个或两个参与该疾病的基因和途径，而应靶向参与该疾病的多个基因和多个途径。”

这一发现让人们燃起了希望，那就是不再局限于β淀粉样蛋白，而是将目标放在一连串的分子变化上，可能会更有效。但这种无假设的方法也可能有点令人不安。当然，看起来这种药物可能对阿尔茨海默病有效。但它为什么会有效呢？没有人知道。

研究发育障碍的约翰霍普金斯大学神经学家Shilpa Kadam（没有参与这项新的研究）说，“这种药物的作用机制是众所周知的，但是这些作者没有解决的是这种机制与他们认为如果给阿尔茨海默病患者服用这种药物可能发生的情况有什么关系。”她一直在密切关注医生给自闭症、癫痫和其他脑部疾病患者开布美他尼的适应症外应用处方的趋势。但在这些关于药物重新利用的例子中，这种药物可能提供好处的机制已被充分了解。布美他尼通过阻断让盐分穿梭于细胞膜的蛋白来减少水滞留。这些蛋白也存在于神经元中，如果这些神经元过度兴奋--如发生在癫痫等情况下，那么阻断它们就可以恢复平衡。

内华达大学拉斯维加斯分校Chambers-Grundy变革性神经科学中心主任Jeffrey Cummings（没有参与这项新的研究）说，然而，布美他尼的使用也很棘手，因为它可能会让患者脱水，并且电解质失调。

Cummings说，“这种药物与阿尔茨海默病的关系还没有完全得到证实，而且它的副作用对老年人来说是不可取的。” 这是他认为急于将这种药物投入临床试验可能并不谨慎的原因之一。另一个原因是知识产权的失效，这将使仿制药更难获利，因此对生物技术公司的吸引力也更小。

Cummings说，“我认为这更多地是将我们指向一系列尚未被充分调查的途径。扩大可能对人类认知有益的靶标，我认为这是一个非常好的结果。”

Huang说，他的团队如今正与一些医学研究中心合作，为携带至少一个APOE4拷贝的阿尔茨海默病患者启动一项临床试验。他希望这是推翻长期影响阿尔茨海默病药物开发的另一个想法---这只是一种用灵丹妙药就能治愈的疾病---的第一步。

他说，“这些患者可能有不同的潜在细胞机制，导致他们的神经变性。如果这是真的，那么你可以想象这种疾病可以被划分为需要不同治疗的亚群。越来越多的人正在接受这个概念，但它肯定仍然是一个新兴的想法。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Alice Taubes et al. Experimental and real-world evidence supporting the computational repurposing of bumetanide for APOE4-related Alzheimer’s disease. Nature Aging, 2021, doi:10.1038/s43587-021-00122-7.