ER+乳腺癌新药！辉瑞新型口服PROTAC蛋白降解剂ARV-471：ER降解率达90%，临床获益率41%!
来源：本站原创 2021-11-22 00:35
2021年7月，辉瑞与Arvinas达成24.5亿美元协议，开发ARV-471。PROTAC蛋白降解剂利用泛素-蛋白酶体系统(UPS)诱导致病蛋白降解。
2021年11月21日讯 /生物谷BIOON/ --辉瑞（Pfizer）与Arvinas公司近日宣布，将在2021年圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）上公布ARV-471一项1期剂量递增研究的更新安全性和有效性数据。ARV-471是一款新型口服雌激素受体（ER）靶向性蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）蛋白降解剂，由辉瑞与Arvinas联合开发，用于治疗雌激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性（ER+/HER2-）乳腺癌患者。
ARV-471是一种口服生物可利用的PROTAC®蛋白降解剂，专门靶向和降解雌激素受体（ER）。ER是大多数乳腺癌中众所周知的疾病驱动因素。在临床前研究中，ARV-471在肿瘤细胞中表现出近乎完全的ER降解，作为单药疗法在多种ER驱动的异种移植模型中有效诱导肿瘤体积缩小，并且作为单药疗法以及与CDK4/6抑制剂联合用药时，与标准治疗药物氟维司群（fulvestrant）相比，显示出优越的抗肿瘤活性。2021年7月，辉瑞与Arvinas达成了一项总额达24亿美元的全球合作，共同开发和商业化ARV-471。双方将平等分担全球开发成本、商业化费用和利润。
SABCS会上公布的摘要标题为：新型PROTAC®雌激素受体降解剂ARV-471在ER+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌中的人类安全性和活性研究
这是一项多中心、首个人体、开放标签研究，正在评估ARV-471治疗ER+/HER2-晚期或转移性乳腺癌的安全性和初步抗肿瘤活性。1期单药剂量递增采用了3+3设计，评估了ARV-471治疗绝经前/绝经后女性患者。绝经前女性必须接受卵巢抑制治疗。该研究中的患者，先前已接受过至少一次CDK4/6抑制剂、至少2次内分泌治疗、最多允许3次化疗。
截至2021年6月6日，50例患者接受了ARV-471单药剂量递增治疗：每日剂量为30mg（n=3）、60mg（n=3）、120mg（n=7）、180/200mg（n=11）、360mg（n=15）、500mg（n=8）、最大剂量700mg（n=3）。最大耐受剂量尚未达到，没有观察到剂量限制毒性（DLT）。
对每天服用30-360mg的患者进行的12对活检分析表明，在表达野生型或突变型ER的肿瘤中，ER降解率高达90%。对34例患者进行临床获益评估（确认的完全缓解、部分缓解、病情稳定≥24周），临床获益率（CBR）为41%。截至数据截止日期，34例患者中有6例患者继续接受研究药物治疗，包括2例接受治疗超过16个月的缓和。在有基线可测量疾病且至少有一次治疗期肿瘤评估的28例患者中观察到2例确认的部分缓解。
结论：ARV-471在每日总剂量高达700mg时耐受性良好，无剂量限制毒性（DLT）。ARV-471在成对活检样本中表现出强烈的ER降解，并且在先前接受CDK4/6抑制剂的患者中观察到令人鼓舞的临床活性（CBR=41%）。目前，ARV-471正在VERITAC 2期单药治疗扩展中进行评估，每日一次，剂量为200mg和500mg。
PROTAC蛋白降解剂（图片来源：arvinas.com）
2021年7月，辉瑞与Arvinas达成一项全球合作，开发和商业化ARV-471。根据协议条款，辉瑞将向Arvinas支付6.5亿美元的预付款，以及潜在总额高达14亿美元的里程碑付款（4亿美元的监管批准里程碑付款+10亿美元的商业里程碑付款）。另外，辉瑞将对Arvinas进行3.5亿美元的股权投资。总的合作金额达到了24亿美元。2家公司将平均分担全球开发成本、商业化费用和利润。
Arvinas是一家临床阶段的生物制药公司，致力于通过发现、开发和商业化降解致病蛋白的疗法来改善患者的生活。Arvinas使用其专有的PROTAC®发现引擎平台（PROTAC® Discovery Engine platform）来设计蛋白水解靶向嵌合体（Proteolysis-Targeting Chimeras，PROTAC），或称为PROTAC®靶向蛋白降解剂，这类疗法旨在利用人体自身的天然蛋白处理系统来选择性、高效地降解和去除致病蛋白。除了针对已验证靶点和“不可成药”靶点开发出了强大的PROTAC®蛋白质降解剂的临床前管线外，Arvinas还有2个临床阶段项目：ARV-110用于治疗转移性去势抵抗前列腺癌，ARV-471治疗局部晚期或转移性ER+/HER2-乳腺癌。
辉瑞肿瘤学研发首席科学官Jeff Settleman博士此前表示：“基于辉瑞公司在乳腺癌科学和CDK4/6抑制方面已确立的领导地位，我们很高兴与Arvinas合作，最大限度地利用ARV-471，这是第一种治疗乳腺癌的PROTAC，具有令人鼓舞的早期临床数据，有潜力成为HR+乳腺癌的一种新的激素治疗骨干疗法，从辅助治疗到转移性疾病治疗。这一合作关系补充了辉瑞在乳腺癌方面的强大研究活动，包括我们目前处于早期临床开发阶段的多种新一代CDK抑制剂。”
PROTAC：利用天然蛋白处理系统——泛素-蛋白酶体系统（UPS）诱导致病蛋白的降解
人体天然蛋白处理系统的一个关键组成部分是一大类蛋白质，称为E3连接酶，它识别突变和错误折叠的蛋白，或不再需要的蛋白，并用泛素蛋白分子标记它们。这个泛素标签将目标蛋白导入蛋白酶体，蛋白酶体是一个大的细胞内复合体，随后将标记的蛋白降解成小的肽段。PROTAC蛋白降解剂的工作原理是将一个选定的E3连接酶与一个特定的致病蛋白紧密结合，这样它就可以被泛素标记并被蛋白酶体降解。蛋白被降解后，PROTAC被释放继续执行其降解任务。
PROTAC介导的蛋白降解与其他方式相比有多种益处：（1）能够靶向“不可成药”靶点——传统的小分子抑制剂需要与靶蛋白强结合，通常是与其活性部位。由于PROTAC蛋白降解剂只需与靶蛋白弱结合即可特异性地“标记”它，因此PROTAC降解剂可解决目前“不可成药”的约80%蛋白质组。（2）多种给药途径——根据疾病和需求，开发出可通过口服、注射、输注给药的PROTAC蛋白降解剂。（3）跨越血/脑屏障——在临床前研究中，Arvinas公司的PROTAC蛋白降解剂已成功穿越血脑屏障，这是开发治疗神经退行性疾病药物的关键一步。（4）组织特异性靶向潜力——与其他小分子不同，PROTAC降解剂的活性可通过招募仅在某一细胞系中表达的E3连接酶来靶向特定组织。（5）小分子的好处-与其他一些新的方式相比，PROTAC蛋白降解剂在体内分布广泛，并且可以使用众所周知的工艺制造。
ARV-471降解雌激素受体(ER)：平均降低62%，最高可达90%（点击图片查看大图）
雌激素受体（ER）是激素受体（HR）阳性乳腺癌的主要驱动因素，这是最常见的乳腺癌亚型。内分泌治疗是ER+乳腺癌治疗的一个支柱疗法，并被用作单一疗法或联合疗法作为多种治疗环境中的标准护理方案。Arvinas和辉瑞正在寻求开发ARV-471，作为一种潜在的内分泌疗法。
2020年12月，来自ARV-471治疗局部晚期或转移性ER+/HER2-乳腺癌患者1期剂量递增临床试验的中期数据，显示了ARV-471作为一种新型口服ER靶向疗法的潜力。这项研究入组了既往接受过多种方案（heavily pretreated）的患者，所有患者都曾接受过细胞周期蛋白依赖激酶（CDK）4/6抑制剂治疗。尽管这些患者的疾病已进入晚期且先前接受过大量方案治疗，但截至2020年12月，中期数据表明，ARV-471能够促进ER的大量降解，并显示出令人鼓舞的临床疗效和耐受性。（生物谷Bioon.com）
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