RET抑制剂再PK：普拉替尼 vs 塞尔帕替尼

塞尔帕替尼（selpercatinib，LOXO-292）由Loxo Oncology公司开发，2019年礼来以80亿美元的价格收购Loxo Oncology公司，将塞尔帕替尼纳入麾下。普拉替尼（pralsetinib，BLU-667）由Blueprint Medicines原研，并与罗氏合作开发，国内权益归基石药业所有。作为高选择性RET抑制剂，塞尔帕替尼和普拉替尼分别在2019年5月和9月获得FDA首次批准上市。

塞尔帕替尼和普拉替尼虽然没有进行“头对头研究”，但一路走来不断上演着“相恨相杀”，从参加国际会议披露临床数据到批准的适应症都是高度重合。在2020年世界肺癌大会（WCLC2020 ），二者再次同步发表针对亚洲或中国NSCLC患者的临床数据。

流行病学数据

RET（rearranged during transfection）是一个原癌基因，位于10号染色体。RET 基因所编码的RET蛋白是一种存在于细胞膜上的受体酪氨酸激酶（RTK），属于钙黏蛋白超家族成员。RET基因融合在NSCLC患者中的发生率约为1%~2%，在甲状腺乳头状癌（占所有甲状腺癌的85%左右）中的发生率为10%~20%，最常见的融合伴侣包括KIF5B、TRIM33、CCDC6和NCOA4。RET基因突变在甲状腺髓样癌中的发生率为60%左右，最常见的突变位点是M918T。

药物发现

Blueprint Medicines和Loxo Oncology都是名头比较噪的公司，在靶标发现、验证和药物开放中都有很强的创新能力。Loxo Oncology首创了“篮子”试验，将首款不限瘤种TRK小分子抑制剂成功上市，而Blueprint在胃肠道间质瘤高选择性小分子对战中也拔得头筹，在研的四代EGFR药物也备受关注。

遗憾的是，这两款药物的发现历程并未详细披露，但是塞尔帕替尼和普拉替尼对国内目前火热开展的“Fast Follow”创新药研发策略，或许有重要的启示意义。从分子与蛋白的结合来看，两个药物处在相同的蛋白作用位点，虽然分子完全不同，但也存在一些共同的蛋白作用力。

虽然两个药物的分子差异较多，但在疗效上，根据目前公开的数据显示，塞尔帕替尼和普拉替尼之间并没有更多的显着性差异和优势，无论是非小细胞肺癌还是髓样甲状腺癌。

当然，我们可能对这两个药物亚洲或者说中国患者疗效更感兴趣，普拉替尼在国内已经提交上市申请并纳入优先审批。有趣的是，在本届世界肺癌大会上两个药物都披露了对铂类治疗之后的NSCLC患者研究数据，可以供详细参考。

亚洲人群NSCLC数据PK

近日召开的WCLC期间，普拉替尼和塞尔帕替尼披露的I/II期研究分别为：

在入组患者人种上，普拉替尼明确纳入37例中国患者，而塞尔帕替尼则是纳入分散在全球各中心的亚洲人40例[日本（12例），韩国（11例），新加坡（5例），香港（5例），美国（5例），澳大利亚（1例）和法国（1例）]。

具体特征上，两组患者中位年龄、男女比例、ECOG状态评分基本无差异；中位治疗线数普拉替尼为2，塞尔帕替尼为3，且塞尔帕替尼组先前接受多激酶和PD-1/L1治疗的患者比例更大。

疗效方面，普拉替尼和塞尔帕替尼的客观反应率均是采用RECIST 1.1标准进行独立评估。根据结果来看，虽然塞尔帕替尼略高，但应该没有太大的差异，基本上两个药物的ORR是一致的。此外，在CR、PR上也是显示了高度一致性。普拉替尼在32例可评估患者中，中位反应时间为1.9（范围：1.7-5.5）个月，未达到中位持续时间（DOR），6个月DOR率为83.1％（95％CI：61.5，100）；塞尔帕替尼在中位随访的12个月内也未达到中位DoR。

安全性方面，普拉替尼和塞尔帕替尼也展现了相似的不良反应。在一些相同不良反应中，两者无显着性差异，或塞尔帕替尼略占优势（ALT/AST），在因不良反应导致的停药方面，塞尔帕替尼显着更优（1.5% vs 10.8%）。

耐药性

对于激酶抑制剂，耐药性是永恒的话题，RET抑制剂也不例外。庆幸的是，或许正是两个药物在分子结构上的差异，导致了耐药谱的不同，似乎为我们临床用药带来了些许差异化选择。Turning Point Therapeutics的研究资料，为我们展现了直观对比。

可以看出，两种药物对RET的抑制作用几乎是没有差异的。在耐药谱中，G810R是两个药物共同的耐药机制，而对于携带G810S、V804M甚至G810C突变的患者，仍可以尝试采用普拉替尼治疗。 由此，两个药物相同适应症人群下的用药选择出现少许差异，结合考虑药物和疗效安全性，整体来说，患者有了更多的选择

指南推荐

除普拉替尼的甲状腺癌适应症尚未纳入NCCN推荐，塞尔帕替尼和普拉替尼在NCCN指南中对于非小细胞肺癌的推荐完全一致，无论是肿瘤分级还是推荐线级。NCCN非小细胞肺癌诊疗指南（2021.V2）对RET重排阳性患者的治疗推荐：(生物谷Bioon.com）