Cell论文解读！抗体的效应功是有效治疗新冠肺炎的关键

2021年2月19日讯/生物谷BIOON/---在美国食品药品管理局（FDA）授权紧急使用的9种治疗和预防COVID-19的药物中，有3种是由所谓的单克隆抗体（简称单抗）制成的药物。这类药物为患者提供了可以中和新型冠状病毒SARS-CoV-2的现成抗体，从而绕过了人体制造自身抗体的较慢、有时效果较差的过程。

但这类疗法的开发并没有详细了解抗体如何在COVID-19期间与免疫系统的其他部分相互作用。面对一种新的、致命的和快速传播的疾病，药物设计者开始研究时并不知道抗体激活多种免疫细胞的能力是有助于还是阻碍控制这种疾病的努力。这种能力被统称为抗体的效应功能。

在一项新的研究中，来自美国华盛顿大学圣路易斯医学院的研究人员发现抗体效应功能是有效治疗SARS-CoV-2---引起COVID-19的冠状病毒---感染的关键部分，但是当这些抗体用于预防感染时，它们是可有可无的。这些研究结果可能有助于科学家们改进下一代基于抗体的抗COVID-19药物。相关研究结果于2021年2月12日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Human neutralizing antibodies against SARS-CoV-2 require intact Fc effector functions for optimal therapeutic protection”。

图片来自Pixabay/CC0 Public Domain。

论文共同通讯作者、华盛顿大学圣路易斯医学院医学教授Michael S. Diamond博士说，“一些公司移除了它们的抗体中的效应功能，而其他公司则试图优化这种效应功能。在SARS-CoV-2感染的情况下，这些策略都没有得到数据支持。根据我们的研究结果，如果你有一种没有效应功能的强效中和抗体，并且在感染前给送它进行预防，它很可能会起作用。但如果你在感染后给送它，就不会有很好的效果；你需要优化它的效应功能才能获得最大的好处。”

抗体的形状就像字母Y。抗体的两个短臂的末端几乎可以无限变化，这使得它具有识别几乎任何分子形状的能力。它的短臂附着在外来分子上，并靶向它们以便随后清除它们。抗体的长臂是它的效应功能起作用的地方。它的长臂附着在免疫细胞的受体上，诱导它们杀死被感染的细胞，并释放出塑造免疫反应的分子。

但是，这个过程可能会出错。在一种称为抗体依赖性增强（antibody-dependent enhancement, ADE）的过程中，抗体的长臂和免疫细胞之间的相互作用会使一些病毒感染恶化，特别是热带登革热病毒的感染。对某一种登革热病毒毒株有抗体的人，如果感染了另一种登革热病毒毒株，就有可能患上危及生命的登革热。

为了避免抗体依赖性增强的危险，一些开发基于抗体的抗COVID-19药物的公司改变了抗体长臂中的序列，以防止它与免疫细胞相互作用。其他公司则采取了相反的策略：加强抗体的效应功能，以潜在地提高它们的药效。

为了确定抗体的效应功能在COVID-19中的作用，Diamond及其同事们，包括论文第一作者、Diamond实验室博士生Emma Winkler以及论文共同通讯作者、美国范德堡大学医学中心的James E. Crowe Jr.博士，从一种非常有效识别和中和SARS-CoV-2的抗体开始研究。他们通过让这种抗体的长臂发生突变，使得它不能刺激免疫细胞，从而消除了它的效应功能。

这些研究人员分别给不同组别的小鼠注射了原始的或发生突变的SARS-CoV-2抗体，或不识别SARS-CoV-2的安慰剂抗体。在这些小鼠通过鼻子感染SARS-CoV-2前一天，给它们注射这些抗体。无论这些抗体的效应功能是否完好，SARS-CoV-2抗体都能保护这些小鼠免受COVID-19。与接受安慰剂的小鼠相比，接受了SARS-CoV-2抗体的小鼠体重减轻了，肺部的病毒含量也降低了。重要的是，没有出现抗体依赖性增强疾病的迹象。

然后，这些研究人员调查了感染后是否需要抗体效应功能进行治疗。他们让小鼠接触SARS-CoV-2，并在一天、两天或三天后用原始或发生突变的SARS-CoV-2抗体，或安慰剂抗体治疗它们。与安慰剂相比，原始的SARS-CoV-2抗体可以阻止这些小鼠体重减轻和死亡，但没有效应功能的SARS-CoV-2抗体却不能做到这一点。

进一步利用具有和不具有效应功能的不同抗体，以及在不同的动物---仓鼠--身上进行实验，也得到了同样的结果：效应功能是有效治疗COVID -19的抗体中不可缺少的一部分。

目前正在开发一些针对COVID-19的抗体药物，作为预防措施，用于养老院等高风险环境。但是，大多数这类药物都是用于治疗已经被感染的人。Diamond说，为此，优化抗体的效应功能可能是制造强大药物的关键。作为这项研究的一部分，这些研究人员发现，抗体效应功能的丧失改变了被招募来对抗感染的免疫细胞的种类以及它们的行为方式。

Diamond说，“‘效应功能’指的是抗体和免疫系统其他元素之间的一组复杂的相互作用。你可以引入不同的点突变来增强某些类型的效应功能，一些点突变可能对免疫反应有害，而另一些可能是有益的。有很多细微的差别。我们仍在学习如何利用抗体的效应功能，以便你得到你想要的东西，而不是你不想要的东西。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

1.Emma S. Winkler et al. Human neutralizing antibodies against SARS-CoV-2 require intact Fc effector functions for optimal therapeutic protection. Cell, 2021, doi:10.1016/j.cell.2021.02.026.

2.Antibody-based COVID-19 treatments work best in concert with immune cells
https://medicalxpress.com/news/2021-02-antibody-based-covid-treatments-concert-immune.html