Nature：重大进展！揭示VLDLR和ApoER2是多种甲病毒的细胞受体

2022年1月17日讯/生物谷BIOON/---在一项新的研究中，来自美国哈佛医学院和德克萨斯大学等研究机构的研究人员确定了至少三种相关的在蚊子、人类和动物身上共享的甲病毒（alphavirus）的多种细胞受体：VLDLR和ApoER2。更进一步，他们测试了一种“诱饵（decoy）”分子，发现该诱饵分子在细胞和动物模型的一系列实验中成功地阻止了感染并减缓了疾病进展，这是开发针对这些具有大流行潜力的高致病性病毒的预防性和治疗性药物的重要第一步。相关研究结果于2021年12月20日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“VLDLR and ApoER2 are receptors for multiple alphaviruses”。

论文通讯作者、哈佛医学院布拉瓦特尼克研究所微生物学助理教授Jonathan Abraham说，了解病毒生命周期的基本生物学特性对于找到预防疾病的方法至关重要，而在疾病爆发前建立这种基础知识对于为未来的疾病爆发做准备至关重要。

他说，“了解病毒如何进入和感染细胞是最基本的。病毒进入人类或其他哺乳动物细胞标志着感染的开始，并最终导致疾病，这有助于寻找潜在的预防策略和治疗药物。”

这些作者研究的甲病毒，包括东部马脑炎病毒（eastern equine encephalitis virus, EEEV），有造成致命的历史，即使是短暂的爆发，也是如此，但对这类病毒如何攻击宿主细胞所知甚少。只有少数与甲病毒感染有关的其他受体被确认。Abraham 说，这种知识上的差距是对这些致命病毒缺乏针对性治疗的原因之一。

受感染的蚊子

EEEV导致一种称为病毒性脑炎的疾病，通常通过被感染的蚊子叮咬传播给人类。最近一次爆发的EEEV疫情发生在2019年的新英格兰。根据美国疾病控制预防中心（CDC）针对2019年这次EEEV疫情的报告，这次疫情让所有32例已知的病例住院，并使12例感染者死亡。该病毒有30%的死亡率---这意味着它杀死了近三分之一被诊断为这种疾病的人--与埃博拉病毒病或天花病毒相媲美。

EEEV病毒样颗粒（粉红色）结合并进入表达最近发现的细胞受体的宿主细胞（绿色）。图片来自Abraham lab。

根据CDC的说法，在那些幸存下来的人中，近一半人经历了该疾病的长期神经系统并发症。CDC的这份报告指出，更大规模的爆发发生在20世纪30年代和50年代，但是从那时起，数据收集和诊断方法发生了很大变化，因此很难比较疫情爆发的规模。

Abraham说，在重大疫情爆发前开展这项研究有很大的好处，他曾致力于确定病毒作为进入细胞和导致疾病的途径的受体，以及开发预防SARS-CoV-2感染和COVID-19的抗体疗法。

例如，在21世纪初的SARS（非典型肺炎）爆发期间，先前关于SARS-CoV的研究工作对于加强对SARS-CoV-2的防范至关重要。SARS-CoV-2基因组序列在最初报告这种新型冠状病毒的几天内就可获得，这对快速开发COVID-19的疫苗和抗体治疗至关重要，因为引起COVID-19的SARS-CoV-2和引起SARS的SARS-CoV-1都是通过利用人体细胞表面上的相同受体---ACE2---来攻击人类宿主并引起疾病。

Abraham 说，分子生物学、蛋白生物化学、生物物理学和结构生物学方面的新筛选工具和技术提供了前所未有的力量，可以在病毒成为全球威胁之前比以往更多地了解它们的基本生物学特性。Abraham 说，“为这些不确定但可能是灾难性的情况做准备的时间不是在它们发生时，而是在它们发生之前。”

利用基因编辑进行筛选

在这项新的研究中，这些作者首先使用CRISPR-Cas9基因编辑筛选来确定人类细胞表面上的塞姆利基森林病毒（Semliki Forest virus, SFV）的受体。SFV是一种甲病毒，可以在啮齿动物和其他动物中引起严重的神经系统疾病和死亡。

这些为SFV发现的受体也可作为EEEV和另一种名为辛德毕斯病毒（Sindbis virus）的相关甲病毒的细胞受体，其中辛德毕斯病毒可引起人类发烧和严重的关节疼痛，并在动物和啮齿动物中引起神经系统疾病。

Abraham 说，“这就是为什么把这些病毒作为家族来研究是很重要的。你可以最终研究像SFV这样的病毒，并发现一些关于相关病毒生物学的真正令人兴奋的东西，这有可能开启治疗能够导致人类严重疾病和爆发的新类型病毒感染的新方法。”Abraham 说，确定多种病毒的受体将为科学家们和医生们在开发预防、控制和治疗感染的工具奠定基础，以防其中的任何一种病毒爆发疫情。

作为验证有关这些受体在导致感染方面的重要性的一种手段，这些作者用一种诱饵分子进行了实验，这种诱饵分子的结构模拟受体，可以诱导病毒与它结合，而不是与它要感染的宿主细胞结合。确实，这种诱饵分子使病毒失效并避免进入宿主细胞，从而阻止感染。

这些作者的实验证实，阻断病毒与宿主细胞受体的相互作用可以阻止人类和小鼠神经元遭受感染。他们还发现，这种诱饵分子阻止受感染的小鼠患上致命的甲病毒脑炎---他们说，这一发现表明，当感染发生时，这一途径可能成为用于治疗人类的甲病毒脑炎的药物或抗体的靶标。

这些作者提醒说，他们用SFV而不是EEEV进行了动物研究，因此需要进一步的实验来验证同样的方法是否对不同的甲病毒和人类有效。

将这样的基本见解转化为临床工具通常需要几年时间。科学家们需要确保它是安全和有效的，并需要找到给送这种诱饵分子的最佳方法。Abraham说，为了提前争取尽可能多的时间来准备应对新出现的病毒，在下一次大流行之前建立这一知识基础至关重要。

Abraham说，“我们所有人---科学家、政策制定者和公民---都将从学习更多的前瞻性思维中获益匪浅。我们对不同病毒家族的基本生物学知识了解得越多，特别是它们如何感染宿主并与宿主相互作用，我们就能更好地应对接下来发生的任何事情。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Lars E. Clark et al. VLDLR and ApoER2 are receptors for multiple alphaviruses. Nature, 2021, doi:10.1038/s41586-021-04326-0.