Nature子刊:解决微生物耐药的一大突破：哈佛开发出双技术加持的广谱抗感染疫苗
来源：医药魔方 2021-09-23 07:06
伴随耐药微生物感染的数量不断增加，致病菌的流行病爆发以及未来可能出现的新生物威胁，使得传染病临床干预措施正面临越来越多的挑战。有效的疫苗可以作为一道屏障预防许多细菌感染及其导致的包括脓毒症等严重后果。然而，对于导致脓毒症和许多其他疾病的常见细菌病原体，目前仍没有可用的疫苗。为了应对这一挑战，近期哈佛大学Wyss研究所（WyssInstitute for Bi
伴随耐药微生物感染的数量不断增加，致病菌的流行病爆发以及未来可能出现的新生物威胁，使得传染病临床干预措施正面临越来越多的挑战。有效的疫苗可以作为一道屏障预防许多细菌感染及其导致的包括脓毒症等严重后果。然而，对于导致脓毒症和许多其他疾病的常见细菌病原体，目前仍没有可用的疫苗。
为了应对这一挑战，近期哈佛大学Wyss研究所（WyssInstitute for Biological Inspired Engineering）和John A. Paulson工程与应用科学学院（SEAS）的一个多学科研究团队开发了一种基于生物材料的广谱抗感染疫苗ciVAX。该疫苗结合了两种技术，能够从广谱病原体中捕获免疫原性抗原，并将其纳入免疫细胞招募生物材料支架中。将ciVAX注射或植入皮肤下后，疫苗即对免疫系统进行重编程以对抗病原体。
双技术加持，新型疫苗不仅抗菌谱广，更可快速组装使用
文章第一作者Michael Super博士和Wyss的创始董事Donald Ingber博士（也是该研究的作者）先前已开发了ciVAX中使用的病原体捕获技术。该技术基于天然的人病原体结合调理素——甘露糖结合凝集素（MBL），他们融合到免疫球蛋白的Fc部分以生成FcMBL。重组FcMBL可与120多种不同的病原体和毒素结合，包括细菌、真菌、病毒和寄生虫。针对该技术， Wyss初创公司BOA Biomedical目前正将其作为一种新的脓毒症治疗方法的一部分进行临床试验。
ciVAX的第二个技术组成，即基于生物材料的疫苗技术。它是由领导这项研究的David Mooney博士及其团队与Dana Farber癌症研究所临床合作者共同开发的一种概念上的新型癌症免疫疗法。该疗法已在癌症患者的临床试验中得到验证，研究显示一种专门设计的癌症疫苗能刺激显着的抗肿瘤免疫应答。诺华目前正致力于将这项疫苗技术商业化，用于某些癌症治疗。Wyss初创公司Attivare Therapeutics则正在研究一种相关的基于生物材料的疫苗方法。
为了组装ciVAX疫苗，研究团队用包被FcMBL的磁性微球捕获灭活细菌的含碳水化合物的表面分子【称为病原体相关分子模式（PAMP）】，然后将复合物与介孔二氧化硅（MPS）颗粒、免疫细胞招募和激活因子混合，以形成完整的ciVax疫苗。
在小鼠皮下注射后，MPS形成了一个可渗透和可生物降解的支架，可以招募免疫系统未成熟的树突状细胞（DC）并对它们进行重新编程，以呈递捕获的PAMP衍生抗原，并再次激活和释放它们。这些DC随后迁移到引流区淋巴结，在那里它们对细菌病原体产生广泛的免疫应答。
研究小组发现，ciVAX疫苗能迅速增强注射部位DC的积累和激活，并增加DC、产生抗体的B细胞以及引流淋区巴结中不同类型T细胞的数量，从而产生有效的病原体导向免疫反应。
该技术是模块化的，非常适合为新病原体生产ciVAX，需要交换的只是来自灭活病原体的PAMP部分。ciVAX甚至可以利用直接从受感染动物身上捕获并灭活的抗原用于疫苗接种，因此可以在流行病、人畜共患病和未知生物威胁制剂的情况下快速投入使用。
MichaelSuper博士解释说：“我们的方法是从病原体中捕获大部分糖蛋白（和糖脂）抗原，并将其以native形式呈现给免疫系统，使我们能够获得比由单一或混合重组抗原组成的疫苗更大的潜在抗原谱。此外，针对已知病原体的ciVAX疫苗可以被制造和储存，除细菌抗原外，其他成分都可以从稳定的现货动态药品生产管理规范（cGMP）产品中预组装。一旦抗原可用，完整的疫苗可以在不到一小时内被组装，这使得该项技术在需要快速反应时，与其他疫苗方法相比具有独特优势。”
动物实验效果显着，新型疫苗潜力巨大
为了探索这项技术的潜力，研究人员进行了一系列动物实验。他们发现预防性ciVAX疫苗可以保护所有接种过疫苗的小鼠免受抗生素耐药大肠杆菌菌株的致命攻击，而未接种过疫苗的对照组小鼠只有9%存活下来。
在由不同的人大肠杆菌分离物诱导的脓毒症休克猪模型中，ciVAX疫苗可防止所有4只模型猪发生脓毒症，而4只未接种疫苗的模型猪在12小时内发生严重和突然的脓毒症。
最后，使用一种在人类或动物群体中模拟“环形”疫苗接种方案的方法，当ciVax疫苗装载从感染一种致死性大肠杆菌菌株的动物中分离的病原体衍生材料时，能够交叉保护动物免受不同致死性大肠杆菌菌株的侵害。(生物谷Bioon.com）
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