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CAR-T杀手!CD19靶向新型Fc优化免疫增强抗体Monjuvi进入3期临床:一线治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)!

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来源:本站原创 2021-05-13 03:17

1b期研究数据显示,Monjuvi组合疗法一线治疗DLBCL总缓解率(ORR)高达91.1%!

2021年05月12日讯 /生物谷BIOON/ --MorphoSys和Incyte近日联合宣布,评估新型CD19靶向性Fc结构域优化免疫增强抗体Monjuvi(tafasitamab)联合疗法一线治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的关键3期frontMIND研究(NCT04824092)已对首例患者进行了给药治疗。frontMIND是一项随机、双盲、安慰剂对照、全球性3期临床研究,在先前没有接受过治疗的中高危、高危DLBCL患者中开展,正在评估Monjuvi联合来那度胺及R-CHOP方案(利妥昔单抗+环磷酰胺+阿霉素+长春新碱+泼尼松)、单用R-CHOP方案用于一线治疗的疗效和安全性。该研究将入组约880例DLBCL患者,主要终点是无进展生存期(PFS),关键次要终点包括总生存期(OS)及总缓解率(ORR)等。

在美国,每年大约有30000名患者被诊断为DLBCL。R-CHOP是一线治疗DLBCL患者的现行护理标准,但约有40%的患者对R-CHOP方案无应答或治疗后复发,尤其是那些患有中高危、高危疾病的患者,预后很差。

Monjuvi是一种人源化单克隆抗体,旨在有效地靶向B细胞特异性抗原CD19并诱导免疫细胞活化。将Monjuvi和来那度胺与R-CHOP联合应用,有潜力提高疗效,为新诊断的高危DLBCL患者带来一种有意义的新选择。

2020年12月,来自firstMIND研究的初步数据非常令人鼓舞。这是一项正在进行的开放标签、随机1b期研究,正在评估Monjuvi+R-CHOP方案、Monjuvi+来那度胺+R-CHOP方案一线治疗新诊断DLBCL患者的疗效和安全性。在2020年美国血液学会(ASH)年会上公布的中期评估数据显示:在合并的2组患者中,初步应答率(ORR)高达91.1%(41/45),Monjuvi与来那度胺和R-CHOP联合用药方案具有可接受的耐受性,这些结果为在frontMIND研究中进一步研究Monjuvi组合疗法提供了信息和支持。

Monjuvi的活性药物成分为tafasitamab,这是一种新型人源化Fc结构域优化的溶细胞性CD19靶向性免疫增强单克隆抗体,CD19是多种B细胞恶性肿瘤的一个明确生物标志物。目前,tafasitamab正处于临床开发,用于治疗多种B细胞恶性肿瘤

2020年7月底,Monjuvi获得美国FDA批准,联合来那度胺,用于治疗不适合自体干细胞移植(ASCT)的复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(r/r DLBCL)成人患者,包括源于低级别淋巴瘤的DLBCL。

值得一提的是,Monjuvi是第一个获FDA批准用于一线治疗期间或治疗后病情进展的r/r DLBCL成人患者的二线疗法。此前,FDA已授予了Monjuvi快速通道资格、突破性药物资格、优先审查资格。

此次批准基于L-MIND研究的数据。这是一项开放标签、多中心、单臂II期研究,评估了Monjuvi联合来那度胺治疗既往已接受至少一种但不超过3种疗法(包括一种抗CD20靶向疗法,如利妥昔单抗)、没有资格接受大剂量化疗(HDC)和随后的自体干细胞移植(ASCT)的r/r DLBCL患者。结果显示:Monjuvi+来那度胺联合治疗的总缓解率(ORR)为55%(主要终点),完全缓解率(CR)为37%、部分缓解率(PR)为18%。缓解具有持久性,中位缓解持续时间(mDOR)为21.7个月(关键次要终点)
B细胞各发育阶段CD19表达及tafasitamab作用机制(点击图片,查看大图)

tafasitamab是一种靶向CD19的新型人源化Fc增强单克隆抗体,其Fc结构域进行了修饰(包含2个氨基酸取代S239D和I332E),通过提高对效应细胞上激活型FcγRIIIa的亲和力,显著增强抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)和抗体依赖性细胞吞噬(ADCP),从而改善肿瘤细胞杀伤的关键机制。临床前模型研究中,tafasitamab已被证实通过结合CD19可诱导癌细胞直接凋亡。

目前,tafasitamab正被开发用于2种B细胞恶性肿瘤,包括慢性淋巴细胞白血病(CLL)和DLBCL。在全球范围内,CLL是成人中最常见的白血病类型,DLBCL是成人中最常见类型的非霍奇金淋巴瘤(NHL),占所有NHL病例的40%。DLBCL是一种影响免疫系统B细胞的侵袭性疾病,其特征是淋巴结、脾脏、肝脏、骨髓或其他器官中的恶性B细胞迅速生长。30%-40%的患者对初始治疗无应答或之后复发,对有效的治疗方法存在着显著未满足的医疗需求。在美国,每年约有10000例患者被诊断为不符合ASCT条件的r/r DLBCL。

“CAR-T杀手”:tafasitamab将向已上市2款CD19 CAR-T疗法发起挑战

临床疗效数据对比

有分析师指出,Monjuvi上市后将直接挑战市面上治疗R/R DLBCL的2款抗CD19 CAR-T疗法——诺华Kymriah和吉利德Yescarta。CAR-T疗法与常规小分子或生物疗法不同,这是一种活的T细胞治疗产品。Kymriah和Yescarta治疗流程均需分离患者T细胞,并在体外进行基因修饰使T细胞表达一种旨在靶向CD19的嵌合抗原受体(CAR),之后将修饰后的T细胞回输患者体内,寻找表达CD19的癌细胞,发挥治疗作用。

疗效方面,Monjuvi与Kymriah和Yescarta具有可比性。用药方面,Kymriah和Yescarta均需针对每例患者单独制备,需要耗费一定时间,tafasitamab则是一种工业化生产的即用型单抗,随取随用。治疗成本方面,Kymriah和Yescarta均定价数十万美元,而tafasitamab可以控制的非常低。有分析师将tafasitamab比喻为“CAR-T细胞疗法杀手”,该药如果成功上市,势必将对Kymriah和Yescarta带来巨大的冲击。(生物谷Bioon.com)

原文出处:Incyte and MorphoSys Announce First Patient Dosed in Phase 3 frontMIND Study Evaluating Tafasitamab Combination as a First-Line Treatment for Diffuse Large B-Cell Lymphoma

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