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Nature:液-液相分离调控染色质泛素化修饰

来源:本站原创 2020-03-21 22:51

2020年3月21日讯/生物谷BIOON/---细胞核是一个复杂的奇迹,它是细胞的指挥中心,包含着信息、代码和受控访问。但是与人造指挥中心不同的是,在科学家们看来,细胞核的内部是混乱的。染色体是遗传信息的载体,漂浮在水、蛋白、核酸和其他分子的海洋中,这些分子全都参与无数同时发生的反应。这些反应的主要目标是在正确的时间和地点开启和关闭基因。这个过程称为基因调节,可让脑细胞的外观和行为不同于肌肉细胞或肝细胞。

生物学上的一个关键问题是它是如何工作的,换句话说,特定的蛋白如何聚集在特定的基因上以开启和关闭它。试图煞费苦心地分析此类“基因开关”的科学家们希望获得一种易于理解的简单设备---带有按钮的机械开关。但是,自然界找到了一种不同的解决方案,令人惊讶的是,这种解决方案是液体。

DNA被折叠成染色质,染色质主要由包裹在组蛋白周围的DNA组成。酶可以修饰组蛋白,因而影响染色质结构,这接着影响基因是否活跃。在一项新的研究中,奥地利维也纳医科大学的Alwin Köhler及其团队报道作为一种利用泛素修饰组蛋白的酶,Bre1以一种特殊的物质状态存在。Bre1结合另一种称为Lge1的蛋白。在在显微镜下观察时,Lge1表现出不同寻常的行为:Lge1形成液滴,这些液滴碰撞并聚结在一起。相关研究结构近期发表在Nature期刊上,论文标题为“Phase separation directs ubiquitination of gene-body nucleosomes”。
图片来自Nature, 2020, doi:10.1038/s41586-020-2097-z。

论文共同第一作者Laura Gallego说,“固态结构无法做到这一点;只有液体可以做到。”

这些研究人员意识到,Lge1液滴不是刚性结构,而是像一瓶强力摇晃的香醋瓶中的油滴一样,首先分散,然后迅速融合并混合成较大的液体团。这一过程称为液-液相分离(liquid–liquid phase separation),是化学、工程和物理中的一个公认的概念。当一种力把两种液体推开时,就会发生这种情况,比如油浮在水面上。

当Alwin Köhler和他的团队添加Bre1时,发生了其他惊人的事情:Bre1并未扩散到Lge1液滴中,而是在Lge1周围形成了酶促外壳,从而将Lge1液滴组织成分层液体(layered liquid)并控制其生长。有趣的是,Lge1-Bre1液滴还会吸引染色质和另一种作为Bre1的辅因子起作用的酶。这就提出了一个重要的问题,即液滴的形成是否会加速整个酶促反应---确实如此。

论文共同第一作者Maren Schneider说,“在黑暗的房间里,观察蛋白免疫印迹(Western Blot)上的那个条带更快地出现,这是一个激动人心的时刻。”这些研究人员意识到,液-液相分离提供了一种方法,使得在细胞核的拥挤混乱环境中聚集基因开关的反应物,从而加速染色质上的反应。从试管测试转入细胞研究后,这些研究人员发现Lge1和Bre1专门聚集在高度表达的基因上。此外,通过迄今为止未知的机制,Lge1-Bre1液滴更偏好聚集在基因的中间部分,即所谓的基因体(gene body),而不聚集在基因的上游或下游区域。通过基因操纵破坏Lge1-Bre1像分层液体一样发挥作用的能力会导致细胞生长缺陷,这突显了这种物质状态在基因调控中的重要性。

这项研究的负责人AlwinKöhler说:“将芽殖酵母作为模式生物让我们能够前所未有地操纵和理解允许分层液体在细胞核中起作用的化学过程。我们还意识到了它与人类疾病之间存在的潜在联系。”Lge1在人类中具有功能对应物,即WAC。这种蛋白的行为也像液体,当发生突变时会引起一种称为DeSanto-Shinawi综合征的神经发育障碍。因此,是否处于液体状态可能直接影响人类病理。那么人造结构和大自然的独创性结构到底有何不同?引用建筑师Frank Gehry的一句话:“液态结构。就像爵士乐一样,你们即兴创作,你们一起演奏,你们互相竞争,你们创造一些东西,他们创造一些东西。”(生物谷 Bioon.com)

参考资料:

1.Laura D. Gallego et al. Phase separation directs ubiquitination of gene-body nucleosomes. Nature, 2020, doi:10.1038/s41586-020-2097-z.

2.Layered liquids: Reaction chambers for gene regulation
https://phys.org/news/2020-03-layered-liquids-reaction-chambers-gene.html
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