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多发性硬化症新药!强生S1P1调节剂ponesimod申请上市,III期疗效击败赛诺菲Aubagio(奥巴捷)!

来源:本站原创 2020-03-05 10:30


2020年3月5日讯 /生物谷BIOON/ --强生(JNJ)旗下杨森制药近日宣布,已向欧洲药品管理局(EMA)提交了一份营销授权申请(MAA),寻求批准ponesimod用于复发型多发性硬化症(RMS)成人患者的治疗。

ponesimod是一种新型、口服、选择性鞘氨醇-1-磷酸受体1(S1P1)调节剂,可功能性抑制S1P蛋白的活性,并将淋巴细胞束缚在淋巴结内,从而减少可穿过血脑屏障的循环淋巴细胞的数量。在多发性硬化症(MS)患者中,淋巴细胞进入大脑损害髓鞘(myelin)。髓鞘是一种保护性鞘,能隔离神经细胞。髓鞘损伤可减缓或终止神经传导、产生多发性硬化症的神经症状和体征。

此次申请,基于头对头III期OPTIMUM研究(NCT02425644)的结果。该研究在RMS成人患者中开展,比较了ponesimod与Aubagio(中文商品名:奥巴捷,通用名:teriflunomide,特立氟胺)的疗效、安全性和耐受性。Aubagio是赛诺菲的一款口服药物,早在2012年9月获得美国FDA批准用于治疗复发型多发性硬化症(RMS),该药是一款行业领先的口服MS药物,已在全球超过70个国家和地区上市。在中国,Aubagio(奥巴捷)于2018年7月获批上市,是国内批准治疗多发性硬化症的首个口服疾病修正治疗药物。

值得一提的是,OPTIMUM研究是比较2种口服药物治疗RMS的首个大型对照头对头研究。数据显示,在研究的主要终点和多个次要终点方面,ponesimod(20mg,每日一次)与Aubagio(14mg,每日一次)相比均显示出优越性。

具体数据为:(1)主要终点方面,从基线至治疗第108周,与Aubagio治疗组相比,ponesimod治疗组年复发率(ARR)在统计学上显著降低30.5%(ARR:0.202 vs 0.290,p=0.0003)。(2)关键次要终点方面,根据第108周疲劳症状和影响问卷-复发型多发性硬化症(FSIQ-RMS)评分结果,与Aubagio治疗组相比,ponesimod治疗组疲劳症状在统计学上显著减少(平均差异:-3.57,p=0.0019)。(3)其他次要终点方面,与Aubagio治疗组相比,ponesimod治疗组大脑中的合并孤立活动病灶(CUAL)数量显著减少56%(p<0.0001)。(4)该研究中观察到的ponesimod的安全性与先前研究以及已知的其他S1P受体调节剂的安全性一致,ponesimod治疗组最常见的治疗期间出现的不良事件(TEAE)为丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高、鼻咽炎、头痛、上呼吸道感染

杨森研发公司神经科学全球治疗领域负责人Husseini Manji:“在多发性硬化症患者中,疲劳仍然是一种具有挑战性的、但却看不见的症状。ponesimod在缓解这种症状方面的研究结果,以及减少新的炎症损伤和残疾累积方面的研究结果,令我们感到鼓舞。我们期待着与EMA密切合作,为欧洲的复发型多发性硬化症患者带来一种新的口服治疗选择。”
ponesimod分子结构(图片来源:medchemexpress)

多发性硬化症(MS)是一种慢性中枢神经系统自身免疫性炎症性疾病,影响全球230万人,受影响女性多于男性。该病特征是脱髓鞘和轴突丢失,导致神经功能受损和严重致残。MS的主要亚型是复发型多发性硬化症(RMS),占MS患者的85%,包括临床孤立综合征(CIS)、复发-缓解型多发性硬化症(RRMS)和活动性继发性进行性多发性硬化症(SPMS)。复发被定义为新的、恶化的或复发的神经症状,持续24小时以上,无发热或感染。复发可能在数天或数周内得到完全缓解,或导致持续的残缺和残疾的累积。

目前,鞘氨醇-1-磷酸(S1P)受体已成为MS领域新药研发的一个重要靶点。2019年3月,诺华Mayzent(siponimod)获美国FDA批准,用于RMS成人患者的治疗,包括活动性继发进展型多发性硬化症(SPMS)、复发缓解型多发性硬化症(RRMS)、临床孤立综合征(CIS)。值得一提的是,Mayzent是过去15年来首个专门批准用于活动性SPMS患者的治疗药物。Mayzent的活性药物成分为siponimod,这是一种新一代、选择性鞘氨醇-1-磷酸(S1P)受体调节剂,能选择性地与S1P受体1(S1P1)和受体5(S1P5)结合。

来自新基(已被百时美施贵宝收购)的口服S1P受体调节剂ozanimod治疗RMS的监管申请文件正在接受美国FDA和欧盟EMA的审查,该药能以高亲和力选择性结合S1P1和S1P5,作用机理与诺华Mayzent相同。ozanimod选择性结合S1P1被认为能够抑制一个特定亚组的活化淋巴细胞迁移到炎症区域,减少可导致抗炎活性的循环T淋巴细胞与B淋巴细胞的水平,从而缓解免疫系统对神经髓鞘进行攻击。由于ozanimod的特殊作用机理,患者的免疫监视机能得以维持。而ozanimod与S1PR5的结合则能激活中枢神经系统内的特殊细胞,促进髓鞘再生,并预防突触出现缺陷,最终可预防神经损伤。在“减少损伤+加强修复”这2种机制的共同作用下,ozanimod有潜力改善多种免疫疾病的症状。

需要指出的是,ozanimod之前在2018年2月曾被美国FDA拒绝批准,理由是新药申请(NDA)中的非临床和临床药理学部分不足以进行全面审查。此次监管挫折对ozanimod项目带来了重创,使竞争对手诺华赢得了反超机会。2019年3月,新基重新向美国FDA提交了NDA,同时向欧盟EMA提交了营销授权申请(MAA)。在美国监管方面,FDA将在今年3月25日作出最终审查决定。

如果获得批准,ozanimod将面临多款口服药物的竞争,例如诺华的Gilenya和Mayzent、赛诺菲的Aubagio、渤健的Tecfidera和Vumerity、默克的Mavenclad,以及罗氏的每年仅需输注2次的抗体药物Ocrevus。除了多发性硬化症之外,ozanimod目前也正被开发用于多种免疫炎症适应症,包括溃疡性结肠炎(UC)、克罗恩病(CD)等。(生物谷Bioon.com)

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